De patiënte was een 45-jarige vrouw die op 10 maart 2010 een distale pancreatectomie met splenectomie onderging voor een grote, ingekapselde vaste massa met cystische componenten (100 × 70 mm) in het lichaam en de staart van de pancreas in het plaatselijke ziekenhuis. Het histologisch onderzoek stelde de vermoedelijke diagnose van een goed gedifferentieerde pancreatische neuro-endocriene tumor (pNET) vast. De immunohistochemische analyse toonde positieve kleuring voor synaptophysine (Syn) en negatieve kleuring voor cytokeratine (CK) en chromogranine A (CgA). Er werd geen adjuvante therapie toegediend. Metastasectomie van de laesies (maximale grootte van 50 × 40 cm) in haar pancreasrest en aangrenzend peritoneum werd uitgevoerd met lymfeknoopdissectie op 3 maart 2014. De herziene diagnose was uitzaaiingen van laaggradige pNET vergezeld van SPN immunofenotype. Het specimen was positief voor Syn, CD56, vimentine, progesteronreceptor (PR) en β-catenine immunokleuring, terwijl het negatief was voor CgA. De tweede metastasectomie werd uitgevoerd om recidiefknooppunten van de linker bijnier (maximale grootte van 20 × 15 cm) te verwijderen op 8 januari 2015 (). In de volgende 10 maanden kreeg de patiënte nog enkele metastatische recidieven (maximale grootte 55 × 35 cm) in haar linker bijnier en peritoneum () voor haar eerste bezoek aan ons ziekenhuis op 17 november 2015. De patiënte nam deel aan een nationaal klinisch onderzoek, goedgekeurd door de ethische commissie van ons ziekenhuis, om de werkzaamheid en veiligheid van sunitinib te evalueren bij de behandeling van metastatische pNET in januari 2016. Ondertussen werden de pathologische kenmerken van de tumoren van de eerste drie operaties zorgvuldig beoordeeld op de glaasjes en paraffineblokken door onze eigen pathologen. Alle tumoren waren samengesteld uit relatief monomorfe polyhedrale cellen met gehyaliseerde vasculaire kernen. De neoplastische cellen waren niet hecht verbonden met ronde tot ovale kernen. Mitotic figures waren zeldzaam. Het groeipatroon van de tumor was heterogeen, met een combinatie van vaste en pseudocystic structuren in verschillende verhoudingen, zelfs in de primaire tumor. Sparse vasculaire invasie werd gevonden in de primaire tumor met Ki67 index <1%. Immunohistochemische analyse inclusief CD-56, PR, CD10, E-cadherin en β-catenin werd opnieuw uitgevoerd in de primaire en recidiverende tumoren. Alle tumoren waren immunopositief voor β-catenin (nuclei), CD10, vimentine, PR en Syn en immunonegatief voor E-cadherin. Volgens recent gepubliceerde gegevens lijkt een bepaalde dot-achtige para-nucleaire expressie van CD99 zeer uniek voor SPN, en dit onderscheidende kleuringspatroon was aanwezig in dit geval. Zelfs in de primaire tumor was CD99-expressie puntige en korrelige positief in het cytoplasma (3+). CD99 vergezeld door β-catenin bepaalde definitief de diagnose van SPN in het geval (). De patiënte werd uiteindelijk gediagnosticeerd met een metastatische pancreatische SPN met laaggradig kwaadaardig potentieel. Zij weigerde de heroperatie uit angst voor schade door meerdere operaties. Volgens RECIST 1.1 (responsevaluatiecriteria in vaste tumoren) waren de abdominale metastatische tumoren van de patiënte in een stabiele staat, en aangezien de patiënte geen ernstige comorbiditeiten had terwijl ze sunitinib nam, bleef de patiënte gedurende de volgende 2 jaar op gerichte therapie. In het eerste kwartaal van 2018 vertoonde de patiënt nieuwe metastatische laesies in het peritoneum, bekken en retroperitoneum en de eerdere laesies werden aanzienlijk in omvang vergroot (). Om de evolutionaire kenmerken van het immuunfenotype van de tumor te verkrijgen werd op 18 april 2018 een metastasectomie van de grootste peritoneale laesie (maximale grootte 75 × 55 cm) uitgevoerd. De pathologische analyse bevestigde de metastatische aard van de SPN als capsulair met zeer weinig capsulaire en vasculaire invasies (). Grofweg onthulde de dwarsdoorsnede van de peritoneale metastatische tumor een ronde, goed afgebakende massa van 75 × 50 mm bestaande uit een gemengde component met focale bloedingen. De tumor vertoonde een nestel-tot-diffuse groei van minder samenhangende monomorfe cellen met verspreide nucleaire atypie en vezelachtige stelen waarin mitose schaars was met een Ki-67-index van 5-10%. De cytologische kenmerken omvatten ook kenmerkend myxoïd transparant materiaal rond de papillen, de aanwezigheid van cercariaire cellen en een schaarse mitotische figuur. Regionale cystische degeneratie en bloedingen werden waargenomen. Focaal vaste gebieden strekten zich uit naar het omringende vetweefsel met prominente capsulaire en vasculaire invasie. Er werd geen significante nucleaire atypie, overvloedige necrose of hoge mitotische snelheid gevonden. De laesie vertoonde typische immunohistochemische kenmerken voor SPN, zoals nucleaire expressie van β-catenine, paranucleaire stipvormige expressie van CD-99, positieve bevindingen voor CD10 (focale regio, 3+), vimentine en PR. Interessant was dat Syn positief was zoals altijd van de primaire tot de recidief tumoren. Op veronderstelling van verspreide peritoneale metastase werd een uitgebreide metastasectomie uitgevoerd om de linker nier, linker bijnier, gedeeltelijk diafragma spier, kleine leverknobbels, verschillende peritoneale knobbels en bekkenknobbels te verwijderen in een extern ziekenhuis op 21 augustus 2018. Twee maanden na de operatie vertoonde de patiënte een nieuwe metastatische laesie in de rechter leverlob. Zij werd opnieuw in ons ziekenhuis opgenomen. Een computertomografie (CT) scan onthulde een goed gedefinieerde, vaste massa in de lever met cysteuze componenten maar zonder calcificatie (maximale grootte van 52 × 36 cm,). Genomisch DNA werd geïsoleerd uit formaline-gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) weefsel voor next-generation sequencing (NGS) door middel van een Illumina Genome Analyzer. De patiënte was positief voor CTNNB1 c.98C>G (p.S33C), ATM c.5633C>T (p.S1878L), en PTEN c.379G>A (p.G127R) puntmutaties met een germline mutatie in FANCD2 c.888+1G>T. Op 28 december 2018 begon de patiënte met een behandeling met everolimus om PTEN mutaties te richten. De beoordeling van de respons werd uitgevoerd door middel van een computertomografie (CT) scan of een MRI, elke 12 weken van de therapie, volgens de RECIST criteria 1.1. Op dit moment lijkt de patiënte geen ernstig ongemak te hebben, behalve voor cutane vasculitis graad 1. Zij is gezond en zonder tekenen van ziekteprogressie. De seriële follow-up MRI scan van maart 2020 () en oktober 2020 () toonde aan dat de tumor van de patiënte gedeeltelijk was opgelost en stabiel bleef gedurende meer dan 22 maanden na de gerichte behandeling met everolimus. Er werd ook opgemerkt dat het immuunfenotype van de tumor na verloop van tijd een zekere mate van evolutionaire kenmerken kan vertonen (). In overeenstemming met de immunohistochemische veranderingen hebben we de laesies onderverdeeld in vroege (eerste tot derde operatie) en late (vierde tot vijfde) laesies. In de vroege metastatische laesies hadden de tumoren bijna geen capsulaire of vasculaire invasie met zwak positieve immunokleuring van β-catenine (nuclei, +). De Ki-67-labelingindex was ook zeer laag (<1%). In de late laesies werden kwaadaardige histologische kenmerken, zoals peritumoraal infiltratie in het vetweefsel (vanaf de vierde laesie) en het orgaan, prominente capsulaire en vasculaire invasie waargenomen (). Het specimen was sterk positief voor immunokleuring van β-catenine (nuclei, +++, ). Bovendien nam de gemiddelde Ki-67-labelingindex sterk toe (3%, 5-10%, en 15% in de derde, vierde, en vijfde metastatische laesies, respectievelijk).