In oktober 2010, tijdens een bezoek aan Angola, werd de eenjarige Zuid-Afrikaanse jongen, wiens ouders uit Guinee kwamen, ziek en werd hij in het ziekenhuis opgenomen en kreeg hij twee bloedtransfusies. Het kind was ernstig ziek bij aankomst in Johannesburg. Hij was ernstig bloedarm met kneuzingen, had ademnood en congestief hartfalen. Voor opname kreeg de patiënt bloedplaatjes transfusies, alkaliserende vloeistof en twee volle dagen Amoxicillin en Clavulanate voorgeschreven door zijn kinderarts in Johannesburg. Hij werd verwezen en opgenomen in de Pediatric Haematology and Oncology Unit, Charlotte Maxeke Johannesburg Academic Hospital (CMJAH), Johannesburg, Zuid-Afrika. Uit de eerste beoordeling bleek dat de patiënt de tekenen en symptomen van significante lymfadenopathie, bloedarmoede, trombocytopenie en neutropenie had. Een beenmergpunctieanalyse toonde 97% blastcellen aan, die klein tot middelgroot waren met een hoge nucleaire/cytoplasmatische (NC) verhouding, basofiel cytoplasma met occasionele gevouwen kernen en vacuole cytoplasma. Immunofenotype analyse van beenmergmonsters toonde 85% CD19/CD10 co-expressie aan van cellen, kleine tot middelgrote cellen die de volgende antigenen uitdrukten: CD45+, CD10++, CD19++, CD22+/++, HLA-DR++ en CD38+++, waarvan de helft CD13+ en een derde dim CD15 uitdrukten. Cytogenetische analyse toonde een diploïde karyotype met een chromosale t(1;19) translocatie. De beschikbare gegevens karakteriseerden dit geval als een precurseur B acute lymfoblastische leukemie (ALL), met afwijkende myeloïde marker expressie. Op het moment van diagnose was de patiënt een jaar en elf maanden oud. Hoewel hepatitis B status routinematig wordt beoordeeld voorafgaand aan het begin van chemotherapie, was er geen beschikbaar hepatitis B serologisch resultaat voor deze patiënt. In november 2010 werd hij behandeld volgens het Modified Berlin-Frankfurt-Munster (BFM)-95 protocol (hoog risico) en de behandeling werd voltooid in november 2013. In januari 2014, toen het kind 5 jaar was, werd tijdens een follow-up bezoek voor zijn ALL aan de Pediatric Hematology and Oncology Unit, CMJAH, voor het eerst vastgesteld dat het kind asymptomatische HBV-infectie had, zonder klinische tekenen van acute hepatitis. Hoewel de jongen het volledige HBV-vaccinatieschema had gekregen op 7, 11 en 24 weken na de geboorte, testte hij positief op HBsAg. Het laboratoriumpanel vertoonde normale alkalische fosfatase, normale totale bilirubine en geconjugeerde bilirubine, normale aspartaat aminotransferase (AST), mild verhoogde alanine aminotransferase (ALT), negatief voor anti-HBs en anti-HBc, positief voor HBeAg en HBeAb. De beslissing was om de patiënt te controleren, met regelmatige beoordeling. Eind 2013 werd de moeder van het kind gediagnosticeerd met acute HBV-infectie en herstelde ze van de infectie zonder behandeling. Onmiddellijk na de diagnose van de moeder werden de andere familieleden gescreend op HBV-infectie. De vader testte negatief op HBsAg en anti-HBs maar was positief op anti-HBc. De jongere zus van de jongen testte negatief op HBV-infectie. In februari 2015 werd tijdens een follow-up een hoge HBV virale lading (1.7 × 108 IU/mL) ontdekt. Verdere laboratoriumtesten onthulden verhoogde AST: 44 IU/L en ALT: 61 IU/L, met positiviteit voor HBsAg en HBeAg, en niet detecteerbare anti-HBs. De patiënt werd verwezen naar de Pediatric Hepatology Unit bij CMJAH en gediagnosticeerd als chronische hepatitis B (CHB) infectie in de immuun-tolerante fase die overgaat in HBeAg-positieve immuun-actieve fase en begon met orale LAM (100 mg, dagelijks). Bij opvolging werd de eerste gedeeltelijke virale respons (PVR) vastgesteld na 36 weken van LAM-therapie: PVR wordt gedefinieerd als een daling van meer dan 1 log10 IU/mL in HBV DNA maar nog steeds detecteerbaar door real-time PCR, na ten minste 24 weken van therapie van lage genetische barrière (48 weken voor hoge genetische barrière) tot nucleotide(s)ide analoge (NA) behandeling [, ]. Daarom werd tienofovir (TDF)-gebaseerde reddingsmonotherapie geïntroduceerd na 61 weken van LAM-therapie. De TDF dosering werd bepaald door leeftijd en lichaamsgewicht en was 225 mg eenmaal daags. Na overschakeling naar TDF bleef de HBV DNA virale lading gedurende 18 weken dalen:). Daarna ervoer de patiënt een viraal doorbraak (VBT), 46 weken na de aanvang van TDF. VBT wordt gedefinieerd als een stijging van ≥1 log10 IU/ml in serum HBV DNA niveau vanaf nadir in twee opeenvolgende samples, 1 maand apart, bij patiënten die hebben gereageerd en zich hebben gehouden aan antivirale medicatie []. Het niveau van ALT steeg verder tot 146 IU/L, bij het VBT-evenement:). Het hepatitis D virus (HDV) is bekend om de HBV virale lading te beïnvloeden. Om de mogelijkheid van HDV/HBV co-infectie of superinfectie uit te sluiten werd de HDV RNA PCR test uitgevoerd na 78 weken TDF behandeling (National Health Laboratory Services, Zuid-Afrika). De patiënt was HDV-negatief. Concurrently, HBV DNA was extracted from serum, using the QIA Amp DNA mini kit (Qiagen, Hilden, Germany) according to the manufacturer’s instructions. The complete full-length HBV genome was amplified using the methods described previously, with the Platinum™ SuperFi™ PCR master mix (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) after 78 weeks van TDF behandeling []. PCR producten werden rechtstreeks gesequenced met behulp van het Sanger protocol (Inqaba Biotech, Pretoria, Zuid-Afrika). Assemblage van de gesequenced fragmenten werd uitgevoerd met behulp van een in-house ontwikkeld bioinformatic hulpmiddel [] en de gegenereerde volledige lengte consensus sequentie werd gescand op de NCBI database (). De volledige nucleotide sequentie van HBV is gedeponeerd in GenBank onder het toegangsniveau OM256457. De uitlijning van de gesequenced full-length HBV aan representatieve full-length genotype A tot E sequenties beschikbaar in het openbare archief werd uitgevoerd met behulp van de MUSCLE v3.8 algoritme (Edgar Robert C). Fylogenetische analyse met bootstrap evaluatie werd uitgevoerd met behulp van de maximum likelihood methode met het Gamma Generalized Time Reversible (GRT + G) model van nucleotide substitutie zoals geïmplementeerd in de RAxML versie 8.0.20 [] De resulterende fylogenetische boom werd geconverteerd naar een midpoint rooted, geannoteerd en gevisualiseerd met behulp van de Interactive Tree of Life versie 5.7 [] Phylogenetische analyse van het volledige HBV genoom onthulde dat de patiënt besmet was met genotype E, die geclusterd is met referentiesequenties uit Angola. In vergelijking met de consensus genotype E-sequentie werden geen LAM maar wel TDF-resistentiemutaties gedetecteerd. Analyse van afgeleide aminozuursequenties toonde de aanwezigheid van specifieke substituties. De meeste mutaties waren gelokaliseerd in HLA klasse I- en II-beperkte epitopen, CD4+ T-, CD8+ T-, en B-cel immuunepitopen (Tabel). Met de afwezigheid van TDF-mutatie werd besloten om door te gaan met TDF-behandeling. De TDF-dosis werd verder aangepast tot 300 mg na 141 weken TDF-reddingstherapie toen het lichaamsgewicht boven 35 kg lag. Tussen 113 en 141 weken TDF-reddingstherapie werden nog twee gevallen van VBT waargenomen, met de algemene trend van afnemend serum HBV DNA en progressief afnemende serum AST- en ALT-activiteiten. De patiënt bleef echter HBeAg-positief, HBsAg-positief en HBsAb-negatief gedurende zijn geneesmiddeltherapie []. De waarden van al deze parameters waren normaal gedurende de follow-up van de patiënt en zullen voortdurend gemonitord worden zolang de patiënt TDF blijft gebruiken. Aangezien langdurige lage HBV-viremie geassocieerd is met een hoger risico op HCC, zal de patiënt voortdurend gemonitord worden totdat het behandelingsdoel bereikt is.