Een 26-jarige vrouw werd opgenomen in het ziekenhuis wegens koorts. Zij werd gediagnosticeerd met von Willebrandt-ziekte in de kindertijd en onderging in 2000 een additieve mastoplastie. Zij werd gediagnosticeerd met bipolaire ziekte toen zij 16 jaar oud was en nam 30 dagen voor het begin van de koorts escitalopram en lamotrigine. Deze behandeling werd na 4 dagen van koorts stopgezet. Twaalf dagen voor opname in het ziekenhuis vertoonde zij koorts (maximum: 39,5°C), asthenie, misselijkheid, myalgie en arthralgie en werd zij behandeld met cefixime 400 mg bid. Na de derde dosis verscheen een systemische jeukende uitslag. Zij werd vervolgens behandeld met betametason 1 mg en fenoxifenadine 120 mg gedurende één dag, 11 dagen voor opname in het ziekenhuis. Koorts en andere symptomen hielden aan ondanks behandeling met antibiotica en corticosteroïden. Zij werd vervolgens behandeld met azithromycin 500 mg qd gedurende 3 dagen. Bij opname in het ziekenhuis klaagde ze over de bovengenoemde symptomen. Medisch onderzoek toonde een maculo-papulaire uitslag op het gezicht, de nek, de romp en de bovenste en onderste ledematen; harde, pijnlijke lymfeklieren van 2-3 cm diameter, bilateraal op de achterkant van de nek, de laterale kant van de nek, de lies en de oksel; leververgroting. Laboratoriumresultaten toonden een eosinofiele leukocytose (31.770/mmc; 18% eosinofielen); een toename van CD4 en CD8 T-lymfocyten (CD4 = 3.674/mmc en CD8 = 5.759/mmc); hoge aminotransferasewaarden (alanine aminotransferase [ALT] en aspartate aminotransferase [AST] 19-voudige en 14-voudige normale waarden, respectievelijk); een hoog bilirubineniveau (2.84 mg/dL); en een lage protrombinespiegel (39%). Markeringen voor hepatitis A virus, hepatitis B virus, hepatitis C virus waren negatief. Immunoglobuline-M tegen herpesvirus I en II, Epstein Barr virus (EBV), cytomegalovirus (CMV), rubella, adenovirus, coxsackievirus, influenza virus A/B, parainfluenza virus, antilichamen tegen Borrelia burgdoferi, Rickettsia conori, Rickettsia typhi, Chlamydia trachomatis, Leishmania infantum waren negatief evenals de Vidal-Wright serodiagnoses. Cultuur van bloed, keel, urine, ontlasting en parasitologisch onderzoek van ontlasting toonden geen infectie aan. Antinucleaire antilichamen en schildklierhormonen waren normaal. Pathologisch onderzoek van de rechter oksel lymfeklieren toonde geen maligniteit aan. Het aantal volwassen T-cellen en dendritische cellen (positief voor S-100 eiwit en CD 68) was verhoogd; converseer, B-cel-afhankelijke gebieden (positief voor CD 20) waren schaars en beperkt tot de cortex, en er waren enkele eosinofielen. Opmerkelijk was dat er schuim- en waterige cellen waren, zoals gezien bij lymfadenopathie veroorzaakt door inertiaal materiaal zoals silicium. Beenmergonderzoek was onopvallend en cultuur van beenmergbloed was negatief. Een computer scan toonde een vergrote lever aan en geen ander pathologisch teken. Op dag 2 na opname in het ziekenhuis werd, omdat de algemene toestand van de patiënt verslechterde, begonnen met een empirische behandeling van betamethason 8 mg i.v. en acyclovir 250 mg i.v. elke 8 uur gedurende 8 dagen samen met infusies van vers bevroren plasma, fysiologische oplossingen en protonpompinhibitors. Deze behandeling resulteerde in een milde verbetering van de symptomen. Na 5 dagen behandeling werd de dosis van de steroïden verlaagd van 8 mg tot 3 mg i.v. in een week. Dit ging gepaard met een terugval van koorts en een stijging van de aminotransferasespiegels en eosinofielen. De differentiële diagnose omvatte lymfoproliferatieve ziekten, auto-immuunziekten/vasculitis, infectieziekten en allergische reacties op geneesmiddelen. Op dag 11 na opname in het ziekenhuis, deden we een anti-menselijke herpesvirus 6 IgG en IgM test die positief was en Human herpesvirus 6 (HHV-6) DNA (real time PCR) in bloed die positief was (8590 cp/mL). We vermoedden een enkele ziekte die al deze ziekten omvatte, namelijk Drug-Induced Hypersensitivity Syndrome (DIHS), ook wel drugreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS) syndroom, anticonvulsieve overgevoeligheidssyndroom (AHS), of door geneesmiddelen geïnduceerd pseudolymfoom. Op basis van diagnostische criteria (zie hieronder), stelden we een diagnose van DIHS en voorgeschreven prednison 50 mg/dag. Veertien dagen na opname in het ziekenhuis was de koorts afgenomen en was er een verbetering van klinische en laboratoriumparameters. Steroïde tapering was zeer langzaam (5% elke 2 weken). HHV-6 viraemie werd negatief na 50 dagen prednison behandeling. Op dit moment, 18 maanden na opname in het ziekenhuis, zijn alle parameters normaal en is de algemene toestand van de patiënt goed. Noodzakelijke elementen voor DIHS zijn: (1) het geneesmiddel; (2) het virus; en (3) hun wisselwerking met het immuunsysteem. De geneesmiddelen die verband houden met DIHS omvatten verschillende anti-epileptica (zie hierboven). Er is echter kruisgevoeligheid gerapporteerd tussen anti-epileptica en tricyclische antidepressieve middelen [] of tussen verschillende aromatische anticonvulsieve middelen [] in het kader van DIHS. Een genetische aanleg is gerelateerd aan DIHS. Aromatische anticonvulsieve middelen (fenytoïne, fenobarbital en carbamazepine) worden gedeeltelijk gemetaboliseerd door het cytochroom P-450 systeem tot reactief aromatisch epoxide. Patiënten met DIHS hebben een defect van dit ontgiftingssysteem, wat suggereert dat een reactief metaboliet of een hoog niveau van de geneesmiddelen een rol spelen bij het activeren van de immuunrespons [,]. Verwanten van patiënten met DIHS hebben dit ontgiftingsdefect en kunnen daarom een verhoogd risico lopen op DIHS. De abnormale ontgifting van fenytoïne wordt verondersteld geërfd te zijn op een autosomisch co-dominant patroon [] DIHS is in verband gebracht met HHV-6-infectie []. Het syndroom is ook in verband gebracht met reactivering van andere leden van de herpesvirusfamilie [], Human herpesvirus 7 (HHV-7) [], EBV [] en CMV []. Herpesvirussen kunnen in DIHS reactiveren in een opeenvolgende volgorde zoals bij graft-versus-host disease [,]. Hoe wordt HHV-6 verkregen? HHV-6 infecteert bijna alle mensen voor de leeftijd van 2 jaar. De meeste infecties ontstaan door de uitwisseling van geïnfecteerd speeksel tijdens de eerste levensjaren, hoewel perinatale transmissie ook kan voorkomen. Recentelijk is aangetoond dat HHV-6 DNA chromosomaal kan worden geïntegreerd in DNA van de gastheer, en chromosomaal geïntegreerde HHV-6 wordt verondersteld de belangrijkste vorm van congenitale infectie te zijn. Dit is ook aangetoond in de setting van DIHS. Het is algemeen bekend dat virale infecties en geneesmiddelallergie de bepalende kenmerken van DIHS zijn; welke aandoening is echter de oorzaak en welke is het gevolg? De trigger kan een allergische reactie op het veroorzakende geneesmiddel zijn dat T-cellen stimuleert. [] T-cel stimulatie leidt tot reactivering van het herpesvirus viraal genoom dat in T-cellen zit. Dit zou de cascade van herpesvirus reactivering in DIHS verantwoorden. [] Als alternatief kan DIHS worden getriggerd door herpesvirus reactivering, die klinisch stil is. Virus-gestimuleerde T-cellen kunnen kruisreageren met het geneesmiddel, wat leidt tot uitbreiding van specifieke T-cellen. Vervolgens kan HHV-6 heterologe virussen reactiveren, zoals in vitro is aangetoond. []; De temporele relatie tussen het begin van de therapie en het begin van DIHS (van 3 weken tot 3 maanden) suggereert dat het virus geen primaire rol speelt in het syndroom. Daarom geven we de voorkeur aan een primaire allergische reactiepathogenese. Immunologisch gezien hebben patiënten met DIHS een afname van de totale IgG-, IgA- en IgM-niveaus en B-lymfocyten bij het begin van de ziekte [,], terwijl er een toename is van geheugen T-cellen die kruisreacties vertonen met zowel het geneesmiddel als het virus. Het is opmerkelijk dat de lymfocytentransformatie-test, die wordt gebruikt om geneesmiddel-specifieke T-celreacties te diagnosticeren in de klinische setting, negatief is in de eerste week na het begin van de DIHS en negatief blijft in 90% van de patiënten 2 weken na het begin van de ziekte [] De test wordt positief 5-7 weken na het begin van de ziekte. Deze resultaten kunnen te wijten zijn aan de toename van regulerende T-cellen (die de proliferatie van geheugen T-cellen onderdrukken) in de beginfase van de ziekte en hun daaropvolgende afname via apoptose [] Verschillende cytokines zijn verhoogd tijdens DIHS. In het bijzonder zijn de niveaus van TNF-alpha en IL-6, die typische inflammatoire cytokines zijn, verhoogd in DIHS voor HHV-6 infectie [] Interessant is dat IL-6 niveaus niet meer detecteerbaar worden tijdens virale infectie en weer toenemen na infectie bij de meeste patiënten [] Het eerste symptoom van DIHS is koorts, die vaak hoog is (38-40°C) en gevolgd wordt door jeukende, vlekkerige erythematische macules (vaak met folliculaire accentuatie) die samenvloeiend kunnen worden. Rash begint op het gezicht, bovenlichaam en bovenarmen. In sommige gevallen, vooral wanneer het veroorzakende geneesmiddel niet wordt stopgezet, treedt een ernstige exfoliatieve dermatitis op. Een gevoelige lymfadenopathie (beperkt tot cervicale knooppunten of gegeneraliseerd) is vaak aanwezig. Leverbetrokkenheid is gebruikelijk: hepatomegalie en splenomegalie worden vaak gevonden bij klinisch onderzoek. Bilaterale zwelling van de speekselklieren met xerostomie is vaak gemeld. Een typisch kenmerk van DIHS is een paradoxale verergering van symptomen na stopzetting van het veroorzakende geneesmiddel []. Laboratoriumgegevens zijn nuttig bij de diagnose van DIHS: leukocytose met eosinofilie en atypische lymfocytentelling zijn veel voorkomende bevindingen. Zowel CD4- als CD8-cellen zijn verhoogd bij patiënten met DIHS. Op dezelfde manier zijn ALT-niveaus verhoogd bij de meeste patiënten, en hepatitis is vaak niet-icterisch. Nierenbetrokkenheid is minder gebruikelijk. Het omvat tubulointerstitiële nefritis en granulomateuze necrotiserende angitis []. Serum IgG-, IgA- en IgM-niveaus zijn vaak verlaagd. Een ander belangrijk laboratoriumkenmerk is de aanwezigheid van HHV-6 DNA (door PCR) en IgM tegen HHV-6 in serum. Het sterftecijfer van DIHS is 20% [] en het is geassocieerd met hogere leeftijd, nierbetrokkenheid, hepatitis met geelzucht en CMV-reactivering. In tegenstelling, is CMV-reactivering geassocieerd met een mildere vorm van de ziekte. In de laatste gevallen is er echter een hoger percentage van de ontwikkeling van auto-immuunziekten zoals diabetes mellitus type 1 [] en auto-immuun hypothyreoïdie []. Deze auto-immuunziekten kunnen zelfs enkele jaren na de oplossing van de DIHS voorkomen. Complicaties zijn zeldzaam; ze omvatten limbische encefalitis, schildklieraandoeningen, nierfalen, syndroom van ongepaste secretie van antidiuretisch hormoon [], miltruptuur [], eosinofiele colitis [], eosinofiele oesofagitis [] en myocarditis []. Een recent rapport beschrijft een geval van dodelijke enterocolitis geassocieerd met CMV-reactivering in de setting van DIHS []. Hoewel de individuele symptomen van DIHS niet specifiek zijn en kunnen duiden op een andere ziekte (bv. lymfoproliferatieve ziekte, connectivitis, enz.), kan hun combinatie in verband met HHV-6-infectie en het gelijktijdig gebruik van een geneesmiddel duiden op de diagnose. Een Japanse groep heeft een lijst van criteria voor een diagnose van DIHS opgesteld [,]: 1. Maculo-papulaire uitslag die zich ontwikkelt >3 weken na het starten van de therapie met een beperkt aantal geneesmiddelen; 2. Verlengde klinische symptomen na het stoppen van de causatieve geneesmiddel; 3. Koorts (>38°C); 4. Hepatitis (ALT >100 U/L) of nierbetrokkenheid; 5. Leukocyt abnormaliteiten (a. Leukocytose (>11 × 109/L), b. Atypische lymfocytose (>5%), c. Eosinophilia (1.5 × 109/L)); 6. Lymfadenopathie; 7. HHV-6 reactivering. De aanwezigheid van 7 criteria is indicatief voor typische DIHS. De aanwezigheid van 5 criteria is indicatief voor atypische DIHS [,]. Reactivering van HHV-6 of andere herpesvirussen kan worden beoordeeld door PCR of specifieke IgM. Aangezien herpesvirusinfecties geassocieerd met DIHS waarschijnlijk een reactivering van latentie vertegenwoordigen, zouden de meeste patiënten waarschijnlijk specifieke IgM uitdrukken over een relatief korte tijdsperiode (aangezien de secundaire T helpercelreactie sneller optreedt, wat een snellere isotypeconversie voor nieuw ontstane circulerende naïeve B lymfocyten veroorzaakt). Bovendien is het opmerkelijk dat in de loop van DIHS een dramatische afname van immunoglobulineproductie optreedt. Daarom lijkt PCR een betrouwbaarder marker voor de huidige herpesvirusactiviteit dan specifieke IgM. DIHS wordt behandeld met orale corticosteroïden (1-1,5 mg/kg lichaamsgewicht/dag). Opmerkelijk is dat een snelle afbouw van corticosteroïden geassocieerd is met reactivering van het syndroom [], zoals gebeurde bij onze patiënt. Intraveneuze IgG en plasma-uitwisseling zijn succesvol geweest in gevallen waarin de ziekte niet afnam onder corticosteroïden []. Intraveneuze immuunglobuline kan werken door immuuncomplexen te vormen die IgG Fc-receptoren blokkeren, door auto-antilichamen te neutraliseren en door virusinfectie te controleren. In sommige gevallen werd N-acetylcysteïne samen met immuunglobuline met succes gebruikt []