Een 3,5-jarig meisje dat net gediagnosticeerd was met CCHS werd naar ons ziekenhuis overgebracht voor verdere evaluatie. Het meisje werd geboren na een keizersnede van gezonde niet-verwante ouders. Zij ontwikkelde tijdens de eerste uren van het leven een respiratoire insufficiëntie die constante longventilatie vereiste. Pogingen tot extubation waren niet succesvol door bradypneu (10-15 ademhalingen per minuut), desaturaties (SpO2 tot 60%-75%), en hypercapnie (waarden niet beschikbaar) tijdens de slaap. Na een van de extubaties, vond een longbloeding plaats, en arterioveneuze malformatie S4 van de linkerlong werd gediagnosticeerd op een CT scan. Het meisje ontwikkelde clonische aanvallen op de leeftijd van 3 maanden, die verdwenen na toediening van fenobarbital. Zij vereiste langdurige ventilatie, pogingen tot extubation waren nog steeds niet succesvol, met een episode van cardiorespiratoire arrestatie, en werd op de leeftijd van 4 maanden tracheostomized. Vervolgens werd het meisje, omdat ze niet gediagnosticeerd was, niet op de juiste manier geventileerd met lange periodes van zelfademhaling tijdens de slaap, wat resulteerde in desaturaties. Decannulatie om de ventilatie te maskeren op 36 maanden mislukte door intolerantie, gevolgd door een herhaalde tracheostomie. De spontane ademhaling tijdens de slaap was onvoldoende; echter, ventilatie was nog steeds sporadisch. Het meisje leed aan frequente pneumonieën en tracheitis met purulent bloedend sputum. Op echocardiografie werden ventriculaire septumdefecten, atriale septumdefecten van 4 mm en coronaire rechtsventriculaire fistula (CAF) gediagnosticeerd en werden als hemodynamisch niet significant beschouwd. Er ontwikkelde zich echter chronisch hartfalen: dilatatie van de rechter kamers van het hart, hypertrofie van de rechter ventriculus, pulmonale hypertensie (berekende systolische druk in de rechter ventriculus 70 mmHg), hepatomegalie ontwikkeld op de leeftijd van 18 maanden en ejectiefractie was 64%–72% volgens Teichholz. Op de leeftijd van 42 maanden was de ejectiefractie gedaald tot 49% en was er ascites ontwikkeld. Episodes van sick sinus en atrioventriculaire dissociatie met bradycardie (37–51 slagen per minuut, pauzes tot 2.255 ms) werden voor het eerst gediagnosticeerd op de leeftijd van 19 maanden. Bij verdere evaluaties verbeterde het hartritme; echter, episodes van bradycardie tijdens de dag bleven bestaan. Het meisje had sinds haar geboorte last van constipatie en op basis van de bevindingen van de echografie en de irrigografie werd een megacolon of dolichosigma vermoed. Afgezien daarvan hield de trombocytopenie aan (80-124 × 10 × 9/L na 12-36 maanden). Op de leeftijd van 42 maanden vond de eerste episode van hypoglycemische aanvallen plaats (bloedglucosewaarde 1,38 mmol/L, natrium 120 mmol/L en chloride 77 mmol/L). De genetische test werd pas uitgevoerd toen het meisje 3,5 jaar was. Aanvankelijk werd een bloedmonster van de patiënt naar een commercieel genetisch testlaboratorium gestuurd voor WES-analyse (Whole Exome Sequencing). WES werd uitgevoerd met behulp van de SureSelect All Exon V7 target enrichment kit (Agilent Technologies, CA, Verenigde Staten) en het Illumina NovaSeq 6000 instrument met een gemiddelde dekking van de doelregio van ongeveer 170× (98,8% van de beoogde nucleotiden met een dekking van >10×). Het laboratorium gaf ons een verslag van de WES-resultaten inclusief genetische varianten die mogelijk verband houden met het klinisch fenotype en secundaire incidentele bevindingen in genen aanbevolen door de ACMG (). Op basis van WES-gegevens heeft het meisje een missense variant van onzekere betekenis - chr19: g.38993563 G>C, NM_000540.3: c.7879G>C (p.Val2627Leu) (rs914804033) - in het RYR1-gen, waarin pathogene varianten bekend zijn die verband houden met de gevoeligheid voor kwaadaardige hyperthermie (OMIM # 145600) maar kennelijk niet met een CCHS-conditie. Bovendien liet WES ons een zeldzame genetische variant in het cardiale homeobox-gen NKX2-5 zien: chr5: g.172661909 C>G, NM_004387.4: c.178G>C, (p.Glu60Gln), (rs766199339). Opmerkelijk is dat in het verslag geen PHOX2B-variaties werden vermeld. Vervolgens werd PHOX2B-sequencing uitgevoerd in het Onderzoekscentrum voor Medische Genetica in Moskou; daarna werden de resultaten gevalideerd in onze instelling door bidirectionele Sanger-sequencing. De sequencingprocedure werd uitgevoerd met behulp van de BigDye Terminator Sequencing Kit (Applied Biosystems) en Genetic Analyzer AB3100 (Applied Biosystems/Hitachi, Japan). De primers werden ontworpen met behulp van het NCBI Primer Blast-hulpmiddel (Gene ID: 8929, NG_008243.1; exon 1: F 5′-AATTTTGTTGGCGGTTCGGG-3′, R 5′-TAGGCTCTGCTGGTAGTAAGGA-3′; exon 2: F 5′-AATCCAGTATTTCTGATCGGCCA-3′, F 5′-TGAAAGCACTATCTCAAGTCCGT-3′; exon 3a F 5′-CATACTGCTCTTCACTAAGGCG-3′, R 5′-GAGGGTGTTAAAACAAGCCGA-3′; exon 3b F 5′-GGCCCTCAATGAAAAAGCCA-3′, R 5′-TCCTCGGGCAAAAAGTCTGA-3′). Doelgericht sequentiebereik van PHOX2B eiwit-coderende gebieden liet ons toe om een nieuwe heterozygote genetische variant te identificeren in het exon 3: NM_003924.4: c.735_791dup, (p.Ala248_Ala266dup) (). De 57-bp duplicatie correspondeert met 13 GCN (alanine) herhalingen plus 6 aangrenzende aminozuren (Gly-Gly-Leu-Ala-Ala-Ala). Het vertegenwoordigt een niet-frameshift duplicatie die leidt tot de eiwitverlenging (+19 aminozuren). Beide klinisch gezonde ouders vertoonden een normale PHOX2B-sequentie. Nadat de diagnose was gesteld op de leeftijd van 44 maanden werd het meisje naar ons ziekenhuis vervoerd. Bij opname werd ze beademd via een tracheostomiebuis 3-5 uur per nacht gevolgd door ontwaken en daaropvolgende mislukte pogingen om de beademing te hervatten veroorzaakt door overventilatie in de REM-slaap. De lengte van het meisje was 87 cm (−3.14 SD), gewicht was 11 kg (−2.55 SD) en de gewichts-tot-lengteverhouding was −0.89 SD. De beademingsondersteuning werd aangepast onder tcCO2-monitoring: ST-snelheid 25/min, Pi 15 cm H2O, Pimax 21, EPAP 5 cm H2O, FiO2-21%, Tin-0,7 s. De ouders werd uitgelegd dat er een vitale behoefte was aan mechanische beademing tijdens de slaap. Echocardiografie toonde een ventriculair septumdefect (2 mm), atriale septumdefect (2-3 mm), ejectiefractie van 62,5% (volgens Teichholz) en een systolische pulmonale arteriële druk van 36 mmHg. Op een 48-uurs Holter ECG leek de hartslag normaal, maar er was sinus aritmie met pauzes tot 1.248 ms, QTc-verlenging tot 511 ms en een afname van de hartslagvariabiliteit zonder nachtelijke toename van de hoogfrequente component van variabiliteit. Een oogheelkundig onderzoek bracht een divergerende alternatieve strabismus van het oog en retinale angiopathie van het oog aan het licht. De neurologische status was als volgt. Het meisje hield haar hoofd altijd rechtop, zat en stond zonder steun, liep zelfstandig goed, schopte een bal vooruit en gooide een bal met de hand. Het meisje kon niet rennen, springen en trappen. Haar begrip van de gerichte spraak was volledig. Ze gebruikte een pincet, hield het potlood vast, maar kon geen vormen (cirkel, vierkant, enz.) of een verticale lijn nabootsen. De Denver Developmental Screening test op 4-jarige leeftijd liet MQ = 0.62 (N ≥ 0.75) en DQ = 0.57 (N ≥ 0.7) zien. Haar craniale innervatie was intact. Ze had spierhypotonie, met een spierkracht van 5 punten in de ledematen volgens de MRC-schaal (Medical Research Council scale for power of muscle), valgus platvoet. De peesreflexen waren normaal. Er waren geen meningeale en cerebrale symptomen. Hirschsprung's ziekte werd vermoed door chronische constipatie, een toename van het volume van de buik (). Irrigografie toonde een vernauwing van het rectum en sigmoïde colon met uitgesproken suprastenotic expansie (). Een laparoscopie met een biopsie van de dikke darm werd uitgevoerd, de histologie toonde aganglionose, wat wijst op het Hirschsprung-type I. Een colostomie werd uitgevoerd op de afdalende dikke darm. Na de operatie nam de opzwelling af en verbeterde de ventilatie. Vijf maanden later werd het meisje opnieuw opgenomen. Haar lengte was 89 cm (−3.21 SD), gewicht was 14.25 kg (−0.9 SD), en gewicht-hoogte ratio was +1.67 SD. De LS Swenson pull-through werd uitgevoerd. Na de operatie werden de ventilatie-instellingen aangepast met de lagere instellingen die nodig waren tijdens de REM-slaap. De hartslag werd genormaliseerd met een maximale QTc van 470 ms. De echocardiografiegegevens verbeterden licht: ejectiefractie: 64.6% (volgens Teichholz) en systolische pulmonale arteriële druk: 25 mmHg. Op 48 maanden oud vond een nieuwe hypoglycemische episode plaats (glucose 2.1-2.35 mmol/L zonder elektrolytstoornissen). Daarna werden de glucosespiegels onder dynamische controle gehouden; er werden geen nieuwe hypoglycemische episodes geregistreerd. Het verloop van de ziekte wordt getoond in.