Een 36-jarige mannelijke patiënt kwam in mei 2020 naar het ziekenhuis met een goede gezondheid en geen persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van roken. De patiënt klaagde dat een tumor in de rechter parotideklauw die meer dan 3 jaar eerder was gevonden geleidelijk was toegenomen begin april 2020. Verbeterde MRI van de parotideklauw liet meerdere laesies in de rechter parotideklauw zien die als adenocarcinoom (Warthin-tumor) konden worden beschouwd. Op 19 mei 2020 werden onder algemene anesthesie in ons ziekenhuis een massale resectie van de rechter parotideklauw en een gedeeltelijke resectie van de rechter parotideklaag (oppervlakkige lobectomie) uitgevoerd. De pathologische resultaten van het Ninth People's Hospital verbonden aan de Shanghai Jiao Tong University School of Medicine toonden NUT-carcinoom. Pathologische resultaten (): Hematoxyline en eosine (HE) kleuring lieten zien dat de tumorcellen in nesten waren verdeeld (). Lymfocyten in het stroma infiltreerden in stroken, vergelijkbaar met de structuur van lymfoepitheliomaatcarcinoom (). De vorm van de tumorcellen was onregelmatig. Hun cytoplasma was licht eosinofiel rood en hun kernen waren groot. Het karyotype was abnormaal. Er werden enkele nucleoli gezien en mitotische figuren werden af en toe gezien (). Immunohistochemische resultaten () (): NUT (+); AE1/AE3 (gedeeltelijk +); EMA (gedeeltelijk +); p63 (focale +); CK7, CK9 en MUC-1 werden licht tot matig uitgedrukt; F1i-1 individuele cellen (+); CD56 en Syn (-) NUT-gen herschikkingdetectie (FISH- rechter parotideklaag): NUT-gen herschikking gedetecteerd (). Diagnose: T3N0M0, fase III. Op 12 juni 2020 toonde een PET-CT postoperatieve veranderingen in de rechter parotideklier. Diepe verdikking van het zachte weefsel van de rechter parotideklier ging gepaard met een verhoogde opname van FDG, met een diameter van ongeveer 1,5 cm. Er was een focale restadenocarcinoom na een operatie van de rechter parotideklier. Daarom werd postoperatieve radiotherapie uitgevoerd in de afdeling Radiotherapie van het Renji Hospital, verbonden aan de Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, vanaf 29 juni 2020, en werd ook een chemotherapie met TP-regime gecombineerd met een gerichte behandeling met cetuximab (Abraxane 100 mg + DDP 40 mg + cetuximab 470 mg, intraveneuze infusie op de eerste dag, eenmaal per week) toegediend. Toen de patiënt na 2 behandelingsronden een huiduitslag van graad I-II over zijn hele lichaam kreeg (vooral prominent op de neushuid), werd de gerichte behandeling stopgezet. Op 17 juli 2020 en 24 juli 2020 ontving hij een derde en vierde onopvallende chemotherapie in onze afdeling. Op 30 juli 2020 toonden MRI van de nek en klinische follow-up tests postoperatieve veranderingen in de rechter parotideklier; specifiek was de diepe laesie van de rechter lob aanzienlijk verbeterd (minder uitgebreid en minder diffusiebeperkt) in vergelijking met de toestand op 18 juni 2020. De beoordeling van de werkzaamheid wees uit dat de patiënt een volledige respons (CR) had bereikt en er werden 2 gelijktijdige chemotherapiebehandelingen met het oorspronkelijke regime uitgevoerd (7 augustus 2020 en 14 augustus 2020). De patiënt werd vervolgens klinisch gevolgd. In februari 2021 toonde een lichamelijk onderzoek leverbetrokkenheid en werd metastase overwogen. In maart 2021 ging de patiënt naar het Renji-ziekenhuis voor radiofrequentie-ablatie (RFA) van levermetastasen. PET-CT op 26 maart 2021 suggereerde dat radiofrequentie-ablatie van levermetastasen de lymfeknoopmetastasen in de hilarische regio niet uitputte. Een beoordeling van de MRI-resultaten van de lever op 2 april 2021 suggereerde kleine knobbeltjes in de overgang van de S5- en S8-segmenten van de lever en perifere knooppunten, en de knooppunten vertoonden bewijs van tumorpositie. Op 15 april 2021 toonden de resultaten van de PD-L1 immunohistochemische test een positieve celscore (TPS) van <1% en een gecombineerde positieve score (CPS) van <1 () aan. Op 28 april 2021 toonde genetische analyse van het rechter parotidale weefsel het volgende aan: microsatellite stability (MSS), een tumor mutatiebelasting (TMB) van 4 Mut/Mb, en BRD4 exon 13 herschikking. Op dat moment waren er geen passende klinische geneesmiddelen of klinische onderzoeken op basis van de resultaten. De TMB-resultaten suggereerden dat de patiënt waarschijnlijk niet zou profiteren van PD-1- of PD-L1-immuuncheckpoint-remming. Op 6 mei 2021 werd een MRI-versterking van de boven- en middenbuik uitgevoerd in het Shanghai East Hospital: (1) Meerdere bezettingen in de lever, gecombineerd met de medische geschiedenis van de patiënt en de verandering in de grootste laesie in de rechterkwab na de operatie, suggereerden metastase. (2) Er waren meerdere vergrote lymfeknopen in het hilarische gebied en het retroperitoneum, en (3) chronische cholecystitis en 'modder'-achtige stenen in de galblaas waren aanwezig. Vanaf 7 mei 2021 werden twee cursussen van VAC+IE alternatieve chemotherapie voltooid. Het specifieke schema is als volgt: VAC (vindesine 3 mg iv gtt + epirubicin 135 mg iv gtt + cyclophosphamide 1.4 g iv gtt, q21d); IE (ifosfamide 2.3 g iv gtt + etoposide 0.1 g iv gtt d1-d3, q21d). Op 28 juli 2021 werden de beelden van de versterkte MRI van de bovenbuik beoordeeld in het Shanghai East Hospital, en de beoordeling van de werkzaamheid wees niet op verbetering. Als zodanig werd de patiënt aanbevolen voor deelname aan een klinische studie. De resultaten van een onderzoek uitgevoerd in september 2021 in Xiangya Hospital Central South University toonden meerdere knobbels en massa's in de lever en meerdere positieve lymfeklieren in het gebied van de leverhilus en het retroperitoneum. De korte diameter van de grotere lymfeklieren was ongeveer 37 mm en de grootte van de massa in de rechter voorste buikwand was ongeveer 38x27 mm. T5 wervelkolommetastase. De resultaten van de genetische tests van de patiënt van 28 april 2021 toonden een BRD4 exon 13 herschikking en dus kreeg de patiënt 1 tablet van NHWD-870HCI (een BET-remmer (BETi)) oraal elke dag vanaf 20 september 2021. Op 12 oktober 2021 kwam de patiënt naar onze afdeling met gegeneraliseerde geelzucht van de huid en sclera. Op 15 oktober 2021 voerde onze afdeling percutane transhepatische cholangiografische drainage (PTCD) uit om de geelzucht te verminderen. Op 19 oktober 2021 toonde het onderzoek aan dat de ziekte van de patiënt snel vorderde. Meerdere intrahepatische massa's waren aanzienlijk vergroot en versmolten tot een massa, met een maximale diameter van ongeveer 102,89 mm. een rechter voorste buikwandmassa (45,15 mm), meerdere vergrote lymfeklieren in het retroperitoneum van de buikholte met gelokaliseerde invasie van de pancreas, en botvernietiging van de thoracale 5 wervels door het omliggende zachte weefsel (19,45 mm aan de rechterkant, 10,66 mm aan de linkerkant). Op 21 oktober 2021 begonnen we met zoledronzuurbottherapie. Op 19 november 2021 presenteerde de patiënt zich met plotselinge verlamming van de onderste ledematen, en een dringende CT-onderzoek suggereerde dat de thoracale 4-6 wervels van de patiënt en de bijkomende metastase, met een paravertebrale weke delenmassa, en een deel van de groei in het ruggenmergkanaal, met ruggenmergcompressie. In vergelijking met de CT-resultaten van 19 oktober 2021 waren meerdere intrahepatische massa's aanzienlijk vergroot en versmolten tot een massa (116,63 mm), en de rechter voorste buikwandmassa vergroot tot 63,15 mm, de thoracale 4-6 wervels metastase (toename tot 33,81 mm aan de rechterkant en 17,59 mm aan de linkerkant). Na communicatie en toestemming met de patiënt werd op 27 november 2021 een gerichte behandeling met lenvatinib (4 mg qd po) gestart. Nadat contra-indicaties voor gebruik waren uitgesloten, werd op 3 december 2021 de eerste kuur van immunotherapie met sintilimab 200 mg iv gtt uitgevoerd. Contrast-versterkte CT werd uitgevoerd op 21 december 2021 om de werkzaamheid te evalueren. De versterkte CT toonde aan dat de massa in de rechter voorste buikwand was verminderd tot 42,60 mm, meerdere intrahepatische massa's waren verminderd tot 87,69 mm en de metastase van thoracale wervels 4-6 (19,94 mm aan de rechterkant en 11,47 mm aan de linkerkant). Het curatieve effect werd beoordeeld als PR (). Op 24 december 2021 werd de patiënt behandeld met een tweede kuur van sintilimab 200 mg iv gtt. De patiënt ontving in totaal 6 kuuren van het NHWD-870 + lenvatinib + sintilimab combinatie regime en de ziekte was stabiel. In april 2022 verslechterde de toestand van de patiënt en stopte hij met deze kuur. Op 24 juni 2022 stierf de patiënt aan meervoudig orgaanfalen veroorzaakt door uitgebreide metastase van het NUT-carcinoom (). NUT carcinoma is uiterst zeldzaam en zeer invasief. Momenteel zijn de etiologie van de ziekte en de relatie met roken of Epstein-Barr virus (EBV) niet duidelijk. Een overzicht van de literatuur bracht in totaal slechts 300 gevallen van NUT carcinoma van het hoofd en de nek () aan het licht, en slechts 15 van deze gevallen hadden betrekking op NUT carcinoma van de speekselklieren (). Patiënten met NUT carcinoma van de speekselklieren variëren in leeftijd van 12 tot 55 jaar (mediane leeftijd 29 jaar) (). NUT carcinoma verloopt snel en kenmerkt zich door een hoge mate van kwaadaardige invasie, met een mediane overlevingstijd van 6 tot 9 maanden. Tachtig procent van de patiënten sterft binnen 1 jaar na een definitieve diagnose (). Hoewel de standaardbehandeling voor NUT carcinoma van het hoofd en de nek niet is vastgesteld, is klinisch multimodale behandeling met systemische chemotherapie, chirurgie en radiotherapie toegepast. Chirurgie wordt algemeen beschouwd als de beste keuze en is gerelateerd aan een verbeterde prognose. Vergeleken met radiotherapie of chemotherapie kan een volledige chirurgische resectie het overlevingspercentage aanzienlijk verbeteren, maar een curatief effect is niet gegarandeerd. De meeste patiënten hebben na een operatie nog steeds radiotherapie of chemotherapie nodig (). In het bijzonder heeft de toepassing van cisplatine, paclitaxel en alkylatormiddelen in klinische studies bepaalde voordelen opgeleverd (–). Immunotherapie is de afgelopen jaren een belangrijke doorbraak geweest in de behandeling van kanker en heeft nieuwe strategieën voor de behandeling van tumoren opgeleverd die de overleving van patiënten verlengen. Immunotherapie heeft echter een lage effectiviteit, het kan lang duren voordat resultaten worden behaald en het kan leiden tot ernstigere en bijwerkingen. Om deze tekortkomingen van immunotherapie te overwinnen kan immunotherapie worden gecombineerd met andere behandelingen. Strategieën die immuuncheckpointremmers combineren met gerichte therapie medicijnen zijn de afgelopen jaren enkele van de meest populaire immunotherapeutische strategieën geworden. Toen de ziekte vorderde bij onze patiënt, werd de behandeling met NHWD-870 (BETi) gestart, maar na 2 cycli werd een slechte werkzaamheid waargenomen. Studies hebben aangetoond dat er twee middelen zijn die zich richten op het NUT-BRD4 fusiegen: HDACis (histone deacetylase inhibitors) en BETis. Hoewel deze twee soorten gerichte middelen in het begin werkzaamheid vertonen, ontwikkelen alle patiënten met NUT-carcinoom van hoofd en nek die met HDACis of BETis werden behandeld een resistentie tegen het geneesmiddel en recidief tijdens de behandeling (). NHWD-870 is een nieuw type BETi. Sommige onderzoekers hebben ontdekt dat NHWD-870 de immuunmicromilieu van de tumor kan verbeteren en de werkzaamheid van immunotherapie kan versterken door de tumor-macrofagen-interactie te blokkeren. Studies hebben aangetoond dat de combinatie van immuuncheckpoint-remmers en BETis de overlevingstijd van dieren met melanoom met maximaal een jaar kan verlengen (). BETis hebben een beter effect wanneer ze worden gebruikt in combinatie met anti-PD-1/PD-L1 antilichamen of andere gerichte geneesmiddelen. Op basis hiervan hebben we de patiënt na 2 cycli van behandeling met alleen NHWD-870 behandeld met 2 cycli van een PD-1-remmer in combinatie met een gerandomiseerde behandeling, en werd een gedeeltelijke respons (PR) bereikt. Gezien de slechte werkzaamheid van de BETi alleen, ontving de patiënt NHWD-870 + andomized + een PD-1-remmer voor 2 cycli. Immunotherapie gecombineerd met gerichte therapie is de afgelopen jaren het onderwerp geweest van antitumoronderzoek. De KEYNOTE-524 studie toonde aan dat de objectieve remissiegraad (ORR) van patiënten die Keytruda ontvingen in combinatie met andomized (de “cola combinatie”) als eerstelijnsbehandeling voor gevorderd hepatocellulair carcinoom (HCC) 46% () was. De ORR van patiënten die de PD-L1 immuuncheckpointremmer atezolizumab ontvingen in combinatie met het antiangiogene geneesmiddel bevacizumab (“A+T”) als eerstelijnsbehandeling voor niet-operabele HCC was 33,2% (). De ORR van patiënten die sintilimab ontvingen in combinatie met bevacizumab als eerstelijnsbehandeling voor niet-operabele of metastatische HCC was 23,4% (). Er is echter nog steeds een gebrek aan begrip over de basale pathofysiologische mechanismen van gecombineerde therapie. Sommige studies hebben aangetoond dat antiangiogene geneesmiddelen een synergistisch effect kunnen hebben met immuuncheckpointremmers omdat ze de immuunmicro-omgeving van de tumor kunnen verbeteren (). Het specifieke mechanisme dat ten grondslag ligt aan de verbetering van de immuunmicro-omgeving van de tumor is echter niet duidelijk en er is weinig bekend over de moleculaire mechanismen van kleine moleculaire TKIs met meerdere doelwitten, zoals andomized. In mei 2021 verklaarde een multidisciplinair team van de afdeling Algemene Chirurgie, Gastroenterologie en Infectieziekten van het Huashan-ziekenhuis, verbonden aan de Fudan-universiteit, het mechanisme waarmee andomized de immuunmicro-omgeving reguleert. Tijdens het onderzoek ontdekte het team dat de expressie van PD-L1 afnam bij twee patiënten met leverkanker die na korte tijd na de operatie terugkwam na ongeveer twee maanden ranvastinib te hebben genomen. Het is bevestigd in dier- en in vitro experimenten dat andomized inderdaad de expressie van PD-L1 in HCC-cellen reguleert (). Daaropvolgende dierproeven toonden aan dat andomized de expressie van PD-L1 reguleerde voornamelijk door remming van de FGFR4-signaalroute. Naast het richten op FGFR4 kan andomized ook de differentiatie van regulerende T-cellen (Tregs) remmen, waardoor het remmende effect van Tregs op anti-PD-1 monoklonale antilichaamtherapie wordt geblokkeerd en aanzienlijk verbeterde therapeutische effecten worden bereikt. Deze resultaten bieden niet alleen een beter begrip van de interactie tussen gerichte geneesmiddelen en immunosuppressiva, maar leggen ook een solide basis voor de daaropvolgende klinische toepassing van combinatieregimes met gerichte geneesmiddelen en immunotherapie. Hoewel de respons van patiënten op andomized gecombineerd met anti-PD-1 monoklonale antilichaambehandeling uitstekend is, heeft het regime nog steeds een beperkte toepassingsgebied en is het meer geschikt voor patiënten met hoge FGFR4-expressie en Treg-infiltratie. Er zijn echter strengere grote fase III gerandomiseerde gecontroleerde studies nodig. De door ASCO gepubliceerde LEAP-005 studie onderzocht het gebruik van andomized gecombineerd met een anti-PD-1 monoklonale antilichaam als behandeling voor meerdere tumoren. De resultaten toonden aan dat de combinatie goede resultaten behaalde voor meerdere tumoren. Bij gebruik als latere lijnstherapie voor niet-kleincellige longkanker (NSCLC) was de ORR 33%; bij gebruik als tweede lijnstherapie voor galwegtumoren bereikte de ziektecontrole (DCR) 68%; en bij toediening aan patiënten met PD-1-remmer-resistent melanoom was de OS meer dan 1 jaar. Samenvattend, als we kijken naar de behandeling van deze zaak, op basis van de gepubliceerde resultaten, zien we dat de behandeling van PD-1 monoklonale antilichamen in combinatie met een gerandomiseerde behandeling een positieve behandelingseffect vertoont in gevallen van meerdere tumoren. Aangezien preklinische studies hebben aangetoond dat BETis en regulatoren van immuuncontroleplaatsen een synergistisch effect hebben omdat ze de expressie van de immuuncontroleplaatsligand PD-L1 reguleren, hebben we NHWD-870 + gerandomiseerde en een PD-1-remmer toegediend. Het aantal klinische studies naar immunotherapie en gerichte immunotherapiecombinaties neemt toe. Voor patiënten met BRAFv600-mutatie-positief, niet-operabele of gemetastaseerde melanoom heeft de FDA op 30 juli 2020 het eerste immunotherapie + dual-targeting drie-geneesmiddelenregime goedgekeurd: de PD-L1-remmer atezolizumab + de MEK1/2-remmer cobimetinib + de BRAF-remmer vemurafenib. We raden aan dat gerichte therapie in combinatie met immunotherapie die langdurige klinische voordelen biedt en gerichte therapie die een hoge klinische responsgraad heeft (immunotherapie + dual-targeting drie-geneesmiddelenregimes) een ideale keuze is voor de behandeling van patiënten met zeldzame en/of refractaire tumoren en de veiligheid van de patiënt niet in het gedrang brengt. Als we terugkijken op het behandelingsproces van deze zaak, betreuren we dat we het pathologische weefsel van levermetastase niet opnieuw hebben verkregen voor gendetectie. Bovendien zijn momenteel veel gerichte preparaten zoals HDACi, BETi en CDK9 nog in klinische studies. Het gebrek aan toegang tot deze nieuwste geneesmiddelen voor behandeling beperkt ook de mogelijkheid van meer voordelen voor deze zaak.