Een 34-jarige man uit de regio Punjab in India, die in 2010 naar Canada was geëmigreerd, ontwikkelde geleidelijk een bilaterale intentionele tremor die in de loop van 7 jaar verergerde. Dit werd aanvankelijk gediagnosticeerd als spinocerebellaire ataxie. In de afgelopen 2 jaar had hij verschillende progressieve psychiatrische stoornissen waaronder ernstige depressie, angst en stemmingslabiliteit. Deze constellatie van symptomen werd verschillend gediagnosticeerd als depressie, bipolaire stoornis en bipolaire affectieve stoornis, waarvoor verschillende stemmingsstabilisatoren, antidepressiva en antipsychotica werden geprobeerd met beperkte, bescheiden, korte termijn voordelen. In het jaar na emigratie ervoer de patiënt een snelle afname van de algemene functie, gemarkeerd door een incident met een reis en een val. Hij begon te kampen met instabiliteit en onevenwicht van het looppatroon, stijfheid, spraakscans, dysfagie en uiteindelijk verstikkingsepisodes. De neuropsychiatrische symptomen verergerden over een aantal maanden terwijl de patiënt tegelijkertijd last had van rusteloosheid, seksuele onbevangenheid, agressie en sociale ongepastheid. In de zomer van 2011 was zijn evenwicht en stijfheid verder verslechterd waardoor hij niet meer kon lopen, wat zijn familie ertoe bracht verdere medische beoordeling te vragen. Zijn symptomen culmineerden in een in-hospitaal episode van acute dystonie in juli 2011, wat opname vereiste. Op het moment van opname na deze episode, was de patiënt op lithium, quetiapine, propranolol en zopiclon. De familiegeschiedenis van de patiënt liet geen bekende bloedverwantschap zien en de enige significante neurologische aandoening was bij de inmiddels overleden grootvader van de moeder van de patiënt, die op 62-jarige leeftijd een snel progressieve loopstoornissen en cognitieve stoornissen ontwikkelde en ongeveer 8 maanden na het begin van de symptomen overleed. De eerste generatie CT-scan toonde “cerebrale atrofie”. Neurologische onderzoeken van de moeder (61 jaar), vader (62 jaar) en oudere zus (39 jaar) van de patiënt waren normaal, afgezien van een milde intentietremor bij de moeder. Het lichamelijk onderzoek liet normale vitale functies zien, maar de patiënt was opgewonden, met labiele stemming en sporadische emotionele uitbarstingen. Een gedetailleerd neurologisch onderzoek liet de aanwezigheid van dysartrie, ernstige stijfheid in de bovenste en onderste ledematen, hyperreflexie in armen en benen, appendiculaire dystonie, dysdiadochokinesie en truncal ataxie zien. Een oogheelkundig onderzoek liet geen Kayser-Fleischer-ringen zien door fundoscopie; de patiënt kon echter niet in een spleetlamp worden onderzocht vanwege ernstige stijfheid en tremor. Cardiale, respiratoire en abdominale onderzoeken waren onopvallend, zonder bewijs van hepatosplenomegalie of ascites. Er waren geen stigmata van acute of chronische leverziekte en geen asterixis. MRI van de hersenen toonde gegeneraliseerde atrofie aan naast een 'giant panda sign' op het niveau van de middenhersenen, wat consistent is met de ziekte van Wilson. Een echografie van de buik toonde een grove echogeniciteit van de lever en onregelmatige contouren met een hoogte van 10,2 cm in de middenclaviculaire lijn, wat wijst op cirrose. Een leverbiopsie bevestigde fibrose en bridging van graad 2-3, met een Orcein-vlek die negatief was voor koperophoping (geen directe biochemische meting). Een volledige biochemische en pathologische workup was negatief voor virale hepatitis, alfa-1 antitrypsine-ziekte, hemochromatose en auto-immuun hepatitis. Een echocardiogram toonde een normale ejectiefractie zonder hypertrofie of abnormale ophoping. De routine biochemische onderzoeken van bloed en urine waren binnen de normale grenzen, inclusief een volledig bloedbeeld, uitgebreid elektrolytprofiel en tests van de nierfunctie. De leverenzymen waren normaal, evenals de tests van de synthetische leverfunctie. Tests van kopermetabolisme toonden een duidelijk laag serum ceruloplasmine van 0.05 (normaal, > 0.21 g/L), laag serum koper van 3.4 (normaal, > 11 μmol/L), en hoog 24-uurs urine koper van 1.8 (normaal, < 0.6 μmol/24 h). De patiënt werd vervolgens behandeld met standaard chelatietherapie en zinksupplementen. Aanvankelijk kreeg hij penicillamine, maar hij ervoer de algemeen beschreven bijwerkingen van ernstige neurologische verslechtering en koorts, waardoor hij moest overstappen op trientine, dat hij nog steeds neemt samen met zink. De koperwaarde in de 24-uurs urine steeg na 3 weken chelatietherapie met een factor 10 tot 17,7 μmol. De psychiatrische problemen van de patiënt verdwenen grotendeels, maar hij bleef de bovengenoemde psychotrope medicijnen gebruiken. Hij heeft kleine vooruitgang geboekt in termen van herstel van neurologische functies, maar blijft stomme, rolstoelgebonden en dystonische, ondanks een bescheiden cognitief herstel een jaar na aanvang van de behandeling. Op basis van de voorgeschiedenis van de patiënt van een ernstig progressieve neurologische aandoening met symptomen/tekens van de basale ganglia, ataxie en een belangrijke psychiatrische voorgeschiedenis, werd de diagnose van WD of genetische prionziekte overwogen en werd DNA-sequentieanalyse van ATP7B en PRNP aangevraagd. Analyse van het ATP7B-gen werd uitgevoerd door het Genetic Services Laboratory van de University of Chicago in Chicago, Illinois door middel van Sanger-sequentieanalyse van alle coderende exonen en intron/exon-grenzen (referentiesequentie: GenBank NM_000053, transcriptvariant 1). Sanger-sequentieanalyse van het enkele coderende exon (exon 2) van het PRNP-gen werd uitgevoerd door het Canadian Creutzfeldt-Jakob Disease Surveillance System, Public Health Agency of Canada (referentiesequentie: GenBank M13899). DNA-sequencing onthulde dat de patiënt een samengestelde heterozygote was voor twee verschillende ATP7B-sequentie-varianten (c.2165dupT; c.4039G > A). Zijn PRNP-gen miste bekende pathogene sequentie-varianten, maar hij was heterozygoot voor een niet-synonieme sequentie-variant (c.160G > A, p.Gly54Ser), evenals homozygoot (ATG/ATG) voor een gemeenschappelijke, niet-pathogene enkel-nucleotide polymorfie (c.385A > G, p.Met129Val) bij codon 129. Een familieonderzoek bracht aan het licht dat de ouders van de proefpersoon elk drager waren van een van de twee verschillende ATP7B-mutaties (c.2165dupT bij de vader en c.4039G > A bij de moeder). Zijn moeder droeg de PRNP c.160G > A-variant en was heterozygoot ATG/GTG (Met/Val) op codon 129, terwijl zijn vader niet de PRNP c.160G > A-variant droeg en homozygoot ATG/ATG (Met + Met) was op codon 129. De zus van de proefpersoon bleek een samengestelde heterozygoot te zijn voor dezelfde twee ATP7B-varianten die door haar broer werden gedragen, terwijl ze de c.160G > A-variant miste en heterozygoot ATG/GTG (Met + Val) was op codon 129 van PRNP. Ondanks het feit dat ze een klassiek biochemisch fenotype voor de ziekte van Wilson vertoonde met een laag serumkopergehalte van 2,1 μmol/L, een laag ceruloplasminegehalte van 0,12 g/L en een hoog 24 uurs kopergehalte van 1,1 μmol (normale waarden zoals hierboven), was ze asymptomatisch, met een normale MRI en neurologisch onderzoek.