En 14 år gammel jente ble henvist for evaluering av primær amenoré og fraværende pubertetsutvikling. Hun er den eldste av fire barn født av beslektede foreldre (første kusiner) med palestinsk bakgrunn. Det var ingen perinatal problemer og ingen tidligere medisinsk historie av betydning. En søsken av moren hadde gått fra å være kvinne til mann som tenåring; ingen ytterligere medisinsk informasjon om dette familiemedlemmet var tilgjengelig. Ved undersøkelse viste pasienten seg å være en fenotypisk kvinne. Hun var 154,5 cm høy (10. til 25. percentil), veide 51 kg (50. percentil) og hadde normalt blodtrykk. Det var ingen dysmorfe trekk. Kardiovaskulære, respiratoriske og abdominale undersøkelser var umerkbare. Hun hadde Tanner Stage 1 brystutvikling; kjønnshår var Tanner Stage 2. Genital undersøkelse viste velformede kjønnslepper, en normal vaginal åpning og ingen palpable gonader. Det var en fremtredende klitorisk-fallisk struktur. Evaluering viste lavt østradiol med forhøyede gonadotrofiner (østradiol 84 pmol/L, follikelstimulerende hormon 76 IU/L, luteiniserende hormon 37 IU/L); dette ble bekreftet ved gjentatt testing en måned senere. Testosteron var 0,6 nmol/L. Urin og elektrolytter, kalsium og fastende glukose var normale. Karyotype avslørte 46, XY. På bekken ultralyd var det ingen Müllerian strukturer eller gonader identifisert og det var ingen bekymringsfulle masse lesjoner. På human chorionic gonadotrophin (HCG) stimuleringstest, baseline testosteron var 1,0 nmol/L og dihydrotestosteron (DHT) 0,2 nmol/L; post HCG testosteron var 0,9 nmol/L og DHT 0,2 nmol/L. Baseline kortisol var 200 nmol/L med kortisol 670 og deretter 730 nmol/L, 30 og 60 min post 250 mcg av Synacthen. Diagnosen av en mannlig genotype var vanskelig for familien. Dette ble ytterligere komplisert av at diagnosen ikke ble avslørt for vår pasient av foreldrene hennes. Pasientens mor var bekymret for kjønnsidentitet og tildeling, spesielt med tanke på søsknenes historie. Til slutt ble vår pasient informert om karyotyp-resultatet etter tverrfaglig gjennomgang og foreldrenes rådgivning. Undersøkelser under anestesi, laparoskopi, cystovaginoskopi og gonadal biopsi ble utført. En blindende vagina, omtrent 6 cm lang fra inngangen, ble notert. Det var ingen livmorhals, livmor, eggledere eller vasa. Det var bilaterale unormale små gonader med en blindende epididymal struktur som flankerte hver, ble det bemerket at pasienten vår ikke hadde vist gjennomgripende kjønnsmisnøye selv om hun periodisk uttrykte tanker om de kulturelle fordelene ved å være mann. Pasienten vår erkjente å føle seg overveldet og forvirret da hun ble informert om undersøkelsesresultatene. Den vurderende psykiateren konkluderte med at pasienten vår identifiserte seg som kvinne. Omtrent fjorten måneder etter presentasjonen uttrykte pasienten sitt ønske om å fortsette med østrogen erstatningsterapi. Vår pasient hadde DNA samlet inn under en forskningsprotokoll som undersøkte molekylgenetikk av kjønnsbestemmelse og gonadeutvikling ved hjelp av et MPS-målrettet DSD-genpanel som beskrevet av Eggers et al. []; samtykke ble innhentet fra pasienten og hennes mor for denne genanalysen. Av de 64 diagnostiske og 927 forskningskandidat DSD-genene som ble dekket i dette panelet, hadde vår pasient en enkelt, sjelden, ikke-synonym variant. Dette var en ny, homozygot, missense mutasjon i exon 2 av DHH (DHH:NM_021044:exon2:c.G491C:p.R164P). Dette ble bekreftet ved Sanger-sekvensering ved hjelp av primerne gccggaataacaaagaatcaac og ggcaacagtactactgcagactc. Vår pasients mor var en heterozygot bærer; andre familiemedlemmer har ikke blitt testet. Denne mutasjonen ble spådd å være sannsynligvis skadelig av PolyPhen (score 1.0) [], skadelig av SIFT (score 0.0) [], og skadelig av FATHMM (score − 6.31) []; Videre er denne varianten ikke tilstede i ExAC [], 1000 Genomes Project [], og NHLBI GO Exome Sequencing Project databaser [], som støtter den antatte skadelige effekten av mutasjonen. Vi genererte en tredimensjonal proteinmodell av DHH ved hjelp av SWISS-MODEL (mal ID 3n1g.1.A) [] og brukte HOPE [] for å analysere de strukturelle og funksjonelle effektene av mutasjonen. HOPE avslørte at den muterte residuen er lokalisert på en svært konservert posisjon og overlappet tre funksjonsdoméner: Hedgehog Protein (InterPro IPR001657), Hedgehog, N-Terminal Signalling Domain (InterPro IPR000320), og Hedgehog Signalling/Dd-Peptidase Zinc-Binding Domain (InterPro IPR009045). Forskjellen i ladning og aminosyre størrelse mellom den villtype og mutant aminosyren resulterer sannsynligvis i tap av interaksjoner med andre molekyler. Etter hennes psykiatriske evaluering, begynte vår pasient med transdermal østrogen i gradvis økende doser. Ved oppfølging tolv måneder etter at østrogenbehandlingen startet, hadde brystene økt i størrelse og var i Tanner-stadium 3. Hun var fornøyd med fremdriften i pubertetsinduksjonen og aksepterte ytterligere økning i østrogendose. Hun uttrykte ikke lenger kjønnsforvirring. Etter å ha funnet en homozygot DHH-mutasjon ble vår pasient spesielt vurdert med tanke på muligheten for en perifer nevropati. Det var ingen historie som tydet på nevrologisk svekkelse og klinisk nevrologisk undersøkelse (kraniale nerver, gang, koordinasjon, tone, kraft, dype seneresponser, berøring, vibrasjon og fellesposisjonsfølelse) var normal. Begrensede nerveoverføringsstudier inkludert motor, sensorisk og F-bølgerespons fra venstre mediane nerve samt en studie av somatosensoriske evokerte potensialer i høyre overekstremitet med stimulering av mediane nerve ved håndleddet var alle normale. Vår pasients familie ble tilbudt henvisning til genetisk rådgivning, men dette ble avslått til nå.