En 22 år gammel mann ble tatt inn på sykehuset for nyretransplantasjon. Han var den tredje av fem barn av ikke-beslektede foreldre. Det var ingen historie om alvorlig neonatal gulsott. Purpura av de nedre ekstremitetene, trombocytopeni og proteinuri skjedde uten noen utløsende årsak i en alder av 6 år, og hemolytisk uremisk syndrom (HUS) ble diagnostisert. Denne episoden gikk spontant over uten behandling, men det var gjentatte tilbakefall og hans nyrefunksjon ble gradvis forverret. I 1990, i en alder av 22 år, ble hemodialyse startet for nyresykdom i siste fase (ESRD) sammen med forekomst av cerebral infarkt. Etter 4 måneder ble en nyretransplantasjon utført med moren som donor. Immunosuppressiv terapi inkluderte prednisolon (70 mg daglig), cyklosporin (420 mg daglig), antilymfocytisk globulin (1 g daglig), og azathioprin (100 mg daglig). 7 dager etter operasjonen utviklet han trombocytopeni (23,1 til 1,8 × 104/μL) og hemolytisk anemi (Hb: 10,3 til 8,2 g/dL), sammen med en økning av serumkreatinin (1,1 til 2,1 mg/dL), laktatdehydrogenase (LDH: 208 til 785 IU), og totalt bilirubin (0,4 til 2,2 mg/dL). Haptoglobulin ble redusert til 3,4 mg/dL. Serumnivåer av C3 og C4 ble også redusert (C3: 63,0 til 51,7 mg/dL, normalområde; 83 til 177 mg/dL, C4: 34,4 til 22,9, normalområde; 15 til 45 mg/dL). Haptoglobulin ble redusert til 3,4 mg/dL. Serumnivåer av C3 og C4 ble også redusert (C3: 63,0 til 51,7 mg/dL, normalområde; 83 til 177 mg/dL, C4: 34,4 til 22,9, normalområde; 15 til 45 mg/dL). Aktivering av HUS ble mistenkt å ha vært forårsaket av cyklosporin, så det ble byttet til deoksyspergualin (200 mg daglig). Etter en pulsbehandling med methylprednisolon (500 mg/dag i 3 dager) og infusjon av friskt frossent plasma (FFP) (800 ml × 5 dager), subsidierte HUS midlertidig. Imidlertid var det hyppig tilbakefall av HUS, så azathioprin ble endret til mizoribin og muromonab-CD3 ble administrert. Plasmautveksling eller infusjon av FFP var effektiv for å avslutte hver episode av HUS. Etter 50 dager, forekom cerebral blødning, etterfulgt av gastrointestinal blødning ved 90 dager. Så ble HUS gjenopptatt med trombocytopeni og hemolytisk anemi, som var refraktær til plasmautveksling eller infusjon av FFP, og hans nyrefunksjon ble gradvis forverret. I mai 1991 ble nyretransplantatet fjernet og hemodialyse ble startet på nytt. Undersøkelse av den nyretransplantat viste trombocytopeni, endotelial celle hevelse, og mange røde blodceller i glomeruli og små arterier. Etter nephrektomi ble jejunal blødning behandlet ved transcateter arteriell embolisering av en arteriovenøs misdannelse i det øvre mesenteriske arterieområdet. Selv etter at hemodialysen ble gjenopptatt, forekom forbigående iskemiske angrep og cerebral infarkt hver gang hans blodplatetall ble redusert spontant, og ble redusert som respons på infusjon av FFP. Imidlertid ble TTP refraktær mot FFP i 1998. Fordi indium-blodplateskintigrafi viste høy opptak i milten og hans blodplater hadde en kort levetid (1,76 dager), ble milten fjernet for å forhindre overdreven ødeleggelse av blodplater. Deretter forekom ikke trombotiske episoder som krevde infusjon av FFP i 10 år frem til 2008. Under denne remisjonsperioden var nivået av serum C3 alltid lavere enn normalt og serum C4 var normalt, mens nivået av C3 ble redusert mye lenger med hver episode av TTP. Når cerebral infarkt med trombocytopeni forekom igjen i en alder av 39 år, var plasma ADAMTS13 aktivitet mindre enn 5% av normalt, målt ved FRETS-VWF73 assay [], mens ADAMTS13 inhibitor var negativ (<0,5 Bethesda enheter/mL) []. USS ble diagnostisert fordi han hadde alvorlig mangel på ADAMTS13 aktivitet uten noen påvisbar inhibitor i forbindelse med passende kliniske kriterier. Selv om de trombotiske episoder ble redusert etter infusjon av FFP, døde han plutselig etter hemodialyse i 2010 i en alder av 41 år. Etter pasientens død, ble plasma ADAMTS13 aktivitet og inhibitor målt hos hans foreldre ved hjelp av en kromogen ELISA []. Begge hadde ADAMTS13 aktivitet rundt 30% av normalt og inhibitoren var negativ. Etter å ha fått samtykke fra foreldrene ble genetisk analyse av pasienten og foreldrene utført med godkjennelse fra etikkkomiteene ved Nara Medical University, National Cerebral and Cardiovascular Center og Toranomon Hospital. Genetisk analyse av pasienten ble utført ved National Cerebral and Cardiovascular Center ved hjelp av DNA hentet fra den resekterte milten. For foreldrene ble analysen utført ved Department of Blood Transfusion Medicine ved Nara Medical University. Det ble vist at pasienten hadde sammensatte heterozygote mutasjoner av ADAMTS13, som omfattet en missense-mutasjon i ekson 26 (c.T3650C som forårsaker p.I1217T) som ble arvet fra faren og en missense-mutasjon i ekson 21 (c.G2723A som forårsaker p.C908Y) som ble arvet fra moren. En diagnose av medfødt TTP (USS) ble bekreftet av disse funnene. Det er allment anerkjent at TTP er forbundet med nyreabnormiteter, med nyresvikt som sekundær skade forårsaket av mikrotrombier som utvikler seg på grunn av redusert plasma ADAMTS13-aktivitet. De vanlige nyremanifestasjonene av TTP er proteinuri og hematuri. Akutt nyresvikt (ARF) påvirker 11 % av pasientene med alvorlig medfødt TTP og oppstår ofte med forverring av denne sykdommen []. Selv om ARF som krever dialyse ble rapportert å være mindre hyppig (0–9,7 %) i fire serier av pasienter med ervervet TTP [-], er prosentandelen av pasienter med medfødt TTP som trenger regelmessig dialyse uklar. Tsai et al. [] rapporterte at fem av ni pasienter med USS utviklet seg til ESRD som krever dialyse, og tre av dem hadde episoder av ARF. Derfor kan gjentatte episoder av ARF være forbundet med utvikling til ESRD. På grunn av at infusjon av plasma er effektivt for akutt forverring av medfødt TTP, er plasmautveksling standardbehandlingen. Hos pasienter med tilbakevendende og/eller refraktær TTP kan splenektomi være effektiv. Mekanismen antas å være at splenektomi reduserer autoantistoffproduksjon ved å fjerne et stort reservoar av B-lymfocytter [], som er en rimelig forklaring for pasienter med ervervet TTP og forhøyede nivåer av ADAMTS13-inhibitor. Imidlertid rapporterte Snider et al. [] en pasient med tilbakevendende og refraktær medfødt TTP som forble i fullstendig klinisk remisjon i 4 år etter splenektomi. Hos vår pasient forble remisjonen av TTP i 10 år etter splenektomi, men effekten var begrenset. Mekanismen som splenektomi forbedrer medfødt TTP, er ukjent, selv om det er mulig at en tilstand som idiopatisk trombocytopeni purpura (ITP) kunne ha eksistert sammen med TTP hos vår pasient fordi hans korte blodplate levetid var kompatibel med ITP. Siden TTP forble i remisjon i 10 år etter splenektomi uten behov for FFP, viser dette tilfellet at splenektomi kan være et nyttig alternativ for tilbakevendende/refraktær medfødt TTP. Det har bare vært en tidligere rapport om nyretransplantasjon for kronisk nyresvikt hos en pasient med medfødt TTP, og transplantatet viste tidlig svikt på grunn av sykdomsrecidiv []. I vårt tilfelle sviktet transplantatet også på grunn av kronisk tilbakevendende TTP bare 5 måneder etter transplantasjon. Derfor er nyretransplantasjon kanskje ikke en gjennomførbar mulighet for ESRD hos pasienter med medfødt TTP. Flere mutasjoner av ADAMTS13-genet har blitt rapportert i medfødt TTP. Det er antatt at spesifikke ADAMTS13-mutasjoner er mer vanlige blant visse etniske grupper []. Fujimura et al. [] evaluerte 43 USS-pasienter i Japan og fant ADAMTS13-mutasjoner som var spesifikke for japanske individer med medfødt TTP. Den nåværende pasienten hadde p.C908Y med mors arv, som er en av de vanlige ADAMTS13-mutasjonene funnet i japanske pasienter [] Imidlertid hadde pasienten også p.I1271T (arv fra faren) og dette har ikke blitt rapportert før hos japanske pasienter, selv om det er i samsvar med den missense-mutasjonen rapportert av Park et al. [] hos en koreansk pasient som hadde medfødt TTP som kompliserte moyamoya-sykdom. Fujimura et al. [] rapporterte at to av 43 pasienter med medfødt TTP utviklet seg til ESRD som krevde dialyse. En av dem var homozygot for c.414 + 1G > A, mens den andre var heterozygot for c.1885delT (arv fra faren) og p.C908Y (arv fra moren). Imidlertid ble disse mutasjonene også oppdaget i noen av deres TTP-pasienter uten utvikling til dialyse. Faktisk hadde fem av de 43 pasientene p.C908Y-mutasjonen som ble oppdaget i vårt tilfelle, men bare en av dem utviklet seg til dialyse under oppfølging. Derfor, som Tsai et al. [] konkluderte, forblir forholdet mellom ADAMTS13-mutasjon og nyreprognose usikkert [] Med hensyn til forekomsten av nyreproblemer hos denne pasienten, kan det være viktig å fokusere på komplementsystemet. Ruiz-Torres et al. [] studerte pasienter med trombotisk mikroangiopati med medfødt ADAMTS13-mangel og pasienter med ADAMTS 13-hemmere, og de rapporterte at fire av seks pasienter (66%) viste en moderat reduksjon av C3 i akuttfasen, som indikerte komplementstimulering og forbruk. De antok at blodplate-mikrotrombier forårsaket stimulering av den alternative veien hos pasienter med ADAMTS13-mangel. Videre rapporterte Noris et al. [] om to søstre som hadde de samme sammensatte heterozygote ADAMTS13-mutasjoner, mens en søster også hadde en heterozygote mutasjon av genet som koder for komplementfaktor H, en plasmafaktor som hemmer stimulering av den alternative veien. Den andre søsteren hadde alvorlig sykdom, med nyreproblemer som krevde kronisk dialyse, og hun døde til slutt av et slag. Hun hadde unormale serum C3-nivåer og normale C4-nivåer. I tillegg hadde en av de fire medfødte TTP-pasientene rapportert av Ruiz-Torres et al. et unormalt C3-nivå selv i remisjon, og hennes serumkreatininnivå var 5,73 mg/dL, noe som antydet ESRD. Med tanke på disse rapportene kan noen pasienter med medfødt TTP ha vedvarende lave C3-nivåer som kan være forbundet med en dårligere nyreprognose. Funnene i vårt tilfelle synes å støtte denne hypotesen. Hvis et vedvarende lavt C3-nivå og normalt C4-nivå, som indikerer selektiv stimulering av den alternative veien, er en av årsakene til alvorlig TTP, kan eculizumab være en effektiv behandling for refraktær TTP. Faktisk rapporterte Chapin et al. [] at eculizumab var effektiv for refraktær TTP, så bruk av eculizumab kunne ha vært en god behandlingsmulighet i vårt tilfelle.