En 20 år gammel mannlig pasient av bangladeshi opprinnelse ble henvist til poliklinikken på vår revmatologiseksjon med polyartritt (uke 0, tidslinje av hendelser vist i tilleggsfil: Fig. S1). Under det første besøket rapporterte pasienten om polyartralgi, tretthet og dyspné ved anstrengelse i 3-4 uker. Vekttap, sår hals og en ikke-produktiv hoste hadde vært tilstede i 2 måneder og han hadde en enkelt episode med forhøyet temperatur en uke før. Pasienten var ikke-røyker og rapporterte ikke om noen tidligere sykdommer, allergier eller nylig reise. Han hadde flyttet til Østerrike 3 år før og ingen av familiemedlemmene delte noen lignende symptomer på noe tidspunkt. Ved klinisk undersøkelse var de proksimale interfalangeale (PIP), metakarpofalangeale (MCP) og karpo-metakarpale (CMC) leddene hovne og ømme, og en svak proksimal muskelsvakhet i de nedre ekstremitetene ble notert. Huden over PIP- og DIP-leddene viste minimal ikke-palpabel brunaktig misfarging, skuldrene og overarmene var dekket med små hyperkeratotiske papler, og Gottrons tegn var tilstede (vist i figur a-c). Laboratorieundersøkelser viste litt forhøyet C-reaktivt protein (CRP) 0,6 mg/dL, ferritin 3933 μg/L, aspartat aminotransferase (ASAT) 262 U/L, alanine aminotransferase (ALAT) 240 U/L, gamma-glutamyl transferase (GGT) 197 U/L, laktat dehydrogenase (LDH) 575 U/L, kreatinkinase (CK) 246 U/L, og aldolase 20,8 U/L. Positive IgG antistoffer (Ab) uten IgM Ab mot cytomegalo-, Epstein-Barr-, herpes simplex 1 og 2 og varicella-zoster-virus ble oppdaget. En interferon-frigjørende analyse med mycobacterium tuberculosis ESAT-6 og CFP-10 antigener var ikke reaktiv. Immuno-serologi avslørte positive anti-nukleære antistoffer (ANA) med fint spiklet mønster ved en titer på 1:320, anti-Ro-60 Ab ved 23 U/mL (ULN ≤ 10 U/mL) og, spesielt, anti-MDA-5 Ab ved 14 U/mL (ULN ≤ 10 U/mL). Mikroskopisk undersøkelse av hematoxylin-eosin (H&E) fargede snitt av huden avslørte keratiske plugger i dilaterte follikulære ostia som ligner på de som er sett i keratosis pilaris (vist i figur d). I tillegg var det en sparsom perivaskulær lymfocytisk infiltrering og en markert perifollikulær avsetning av sure muciner som er sett i alcian blå farging (vist i figur e). Computertomografi (CT) av thorax (vist i figur I, II) ved uke 2 viste ujevne, dårlig definerte konsolideringer og områder med glassaktige opacifikasjoner i periferien av begge nedre lober og subtil fortykning av bronkialveggene og leversteatose. Basert på luftveis- og muskel-skjelettsymptomer, hudforandringer som var klinisk og histologisk forenelig med dermatomyositis, laboratorie- og auto Ab-profil, ble anti-MDA5-assosiert hypomyopatisk dermatomyositis med interstitiell lungesykdom (DM-ILD) mistenkt. Pasienten ble tatt inn på vår avdeling for bronkoskopi med bronkoalveolar skylling (BAL), muskelbiopsi og påfølgende oppstart av immunosuppressiv terapi. En negativ RT-PCR-test for SARS-CoV-2 ble oppnådd ved innleggelsen. En 3-Tesla, gadolinium kontrast forbedret MRI avslørte T2 fettmettet bilateral hyperintens signalendringer av bilaterale proksimale lårmuskler som er kompatible med myositt (vist i figur). I mellomtiden hadde pasientens generelle tilstand og innledende symptomer, inkludert dyspné ved anstrengelse, hoste og muskelsmerter, forbedret seg spontant. En fiberoptisk bronkoskopi i uke 4 viste flere hvite nodulære plakk som strakte seg fra larynx gjennom mesteparten av bronkietrakten (vist i figur VII). Biopsier av plakklesjonene viste et subtilt, ikke-spesifikt lymfo- og granulocytisk infiltrat, og cytologi av skylling avslørte blandet cellealveolitt. På den første dagen etter bronkoskopi ble pasienten febril, og den rutinemessige SARS-CoV-2 rt-PCR-testen ble nylig funnet positiv, med en syklusherding på 41,6, og 40,2 noen timer senere. SARS-CoV-2 rt-PCR fra BAL var negativ. Pasienten ble isolert på mistanke om en begynnende SARS-CoV-2-infeksjon, og muskelbiopsien ble utsatt. Sykletærskelen falt aldri under 40, og alle SARS-CoV-2-tester over de følgende 3 dagene var negative. Derfor ble det utført en analyse av IgG-antistoffer mot SARS-CoV-2-spikeprotein og nukleokapsid-antigener fra en lagret biobankprøve fra et tidspunkt der ingen PCR-positivitet ble oppdaget ennå. Begge antistoffene testet var positive, noe som tydet på en tidligere COVID-19-infeksjon. Ved videre spesifikk undersøkelse rapporterte pasienten at 2,5 måneder før presentasjonen på klinikken vår, tilbrakte han flere timer med å kjøre bil sammen med en venn som ble testet positiv for SARS-CoV-2 dagen etter. Pasienten husket en forhøyet kroppstemperatur, hoste og generell svakhet etter bilkjøringen, som var kompatibel med et mildt tilfelle av COVID-19, men ble aldri testet for SARS-CoV-2. Pasienten hadde ikke blitt vaksinert mot SARS-CoV-2 på tidspunktet for presentasjonen. I løpet av de neste dagene utviklet pasienten alvorlig dyspné med perifere oksygenmetninger under 85 % og trengte intensiv oksygenbehandling. Økende CRP- og LDH-nivåer ledsaget av tørr hoste økte mistanken om pneumocystis pneumonia (PCP). Trimethoprim/sulfamethoxazole ble initiert før resultatene fra testing for beta-D-glukan, galactomannan og PCR og dyrkning for pneumocystis var tilgjengelige. Alle disse var negative. En andre diagnostisk bronkoskopi ble utført og viste progressive områder av leukoplakia og en svært sårbar slimhinne. Det var ingen tilstedeværelse av pneumocystis eller andre relevante patogener i BAL. Lungebiopsi avslørte akutt bronkitt med fullstendig skjellete metaplasi og funn som var konsistente med organiserende pneumoni (OP) eller diffus alveolar skade (DAD), som sett i både DM-ILD og COVID-relatert ARDS (vist i figur VIII). En oppfølgings-CT av brystet i uke 6 (vist i figur III, IV) avslørte en progresjon av de uklarhetene og konsolideringene i begge nedre lober, samt en lymfadenopati i mediastinum. Utseiling av blærer på leppene og oropharyngeal smerte reiste mistanke om en herpetiform infeksjon. Ytterligere mikrobielle tester ble bestilt og i lys av den raske forverringen av pasientens generelle og respiratoriske tilstand ble en flerfasettert tilnærming etablert med glukokortikoid pulsbehandling (250 mg intravenøs prednisolon), acyclovir og fortsatt trimetoprim/sulfametoksazol. Til tross for dette og høy-strøm nasal oksygenbehandling, ble den respiratoriske tilstanden forverret, og krevde overføring til intensivavdeling (ICU) i uke 7. Den kontinuerlige respiratoriske forverringen førte til en invasiv ventilasjon. CRP og IL-6-nivåer økte overdrevent (vist i tilleggsfil: Fig. S2), mens procalcitonin forble innenfor normale grenser, noe som antyder en hyperinflammatorisk tilstand uten relevant bakteriell infeksjon. Pasienten oppfylte ikke kriteriene for en diagnose av hemofagocytisk lymfohistiocytose. Differensialdiagnosen av et tilbakefall av COVID-19 ble også vurdert. Vi utførte en grundig gjennomgang av litteraturen om behandling av RP-ILD i DM [–] og cytokinstorm og tilhørende lungeskade ved COVID-19 [–] som var tilgjengelig i mars 2021. Etter en tverrfaglig diskusjon fortsatte vi med høydose glukokortikoider og startet med cyklofosfamid og takrolimus på grunn av den raske sykdomsprogresjonen. Kolkicin ble lagt til på grunn av den hyperinflammatoriske tilstanden. Administrering av caspofungin, piperacillin/tazobactam og doxycyclin fulgte for infeksjonsprofylakse under sterk immunosuppresjon. Intravenøse immunoglobuliner samt tocilizumab og JAK-hemmere ble diskutert. Men ettersom den aggressive immunosuppressive kombinasjonen som allerede var implementert, forble uten ønsket effekt og det var en alvorlig bekymring om potensiell skade ved ytterligere eskalering, fortsatte vi ikke med utvidelse av immunosuppresjonen, for hvilken vi bare hadde utilstrekkelig bevis på tidspunktet for hendelsen. Til tross for høye ventilasjonsanstrengelser var initiering av venovenøs ekstrakorporeal membranoksygenering (ECMO) uunngåelig. Med tanke på den voldsomme diffuse bilaterale lungeskaden og pasientens unge alder, var en liste for en høyst presserende lungetransplantasjon ultima ratio. En kompatibel organ ble tildelt pasienten etter en kort ventetid, og transplantasjonen ble vellykket utført i uke 11, etter 4,5 uker på ECMO. Den primære organfunksjonen var utmerket og ECMO kunne fjernes på slutten av operasjonen. Patologisk undersøkelse av H&E og SFOG trikrom-fargede snitt av eksplanterte organer viste omfattende fibrose med et blandet mønster av organisert diffus alveolar skade og organiserende lungebetennelse (vist i fig. a, b). Videre var det til stede trombotiske okklusjoner av flere kar, som er forenlig med både en COVID-19-assosiert lungesykdom og en myositt-assosiert ILD []. Standard trippel immunosuppresjon, inkludert takrolimus, mycophenolate mofetil, samt glukokortikoider ble etablert. Respiratorisk situasjon ble stadig bedre, og pasienten kunne raskt avvannes. Tidlig fysioterapi bidro til pasientens raske gjenvinning, og han ble overført til et rehabiliteringssenter og videre poliklinisk behandling. En måned etter lungetransplantasjonen ble antistoffprofilen negativ for ANA- og anti-MDA5 Ab, anti-Ro-60 Ab var bare marginalt forhøyet (12 U/mL). Ved oppfølgingsbesøket fem måneder etter transplantasjonen var ANA, anti-Ro Ab og anti-MDA5 Ab negative. Pasienten rapporterte ingen symptomer ved oppfølgingsbesøket tolv måneder etter lungetransplantasjonen. Ved hjelp av hel exome sekvensering undersøkte vi genetisk predisposisjon for "myositis" fenotype i henhold til Human Phenotype Ontology (HPO) og Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database og frekvensen av en sekvensendring i befolkningen i henhold til funn fra ulike databaser. En utvidet analyse av de tilhørende genene (vist i tilleggsfil: Supplement 3) oppdaget ikke noen patogene mutasjon hos vår pasient. En HLA-typebestemmelse før transplantasjon ble også utført.