I desember 2013 ble en 64 år gammel mann innlagt på sykehus på grunn av forverret asteni og magesmerter. Tidligere medisinsk historie inkluderte et kirurgisk behandlet pT1 pN0 cM0 venstre klar celle nyrecancer i 2005 og en rektosigmoid reseksjon for kolonisk lavgradig tubulært adenom i 2008. Familiehistorien var positiv for hjerne- og hematologiske tumorer som ikke er spesifisert i andre grads slektninger. Under innleggelsen som en pasient på en enhet for allmennmedisin på et lokalt sykehus, avslørte blodprøver grad 2 mikrocytic anemi, og abdominal radiografi viste tegn på sub-okklusjon. Koloskopi avslørte en neoplastisk lesjon på høyre side. En biopsi dokumenterte et adenokarsinom med en mucinøs komponent. Pre-operativ staging av hele kroppen ved hjelp av datatommografi (CT) inkludert nakke, bryst, mage og bekken viste fortykkelse av den høyre tarmveggen og diffuse peritoneale knuter med maksimal diameter på opptil 6 cm. I desember 2013 ble pasienten gjennomgått en palliativ høyre hemikolektomi og diagnostisk reseksjon av en peritoneal nodule, sistnevnte bare med en diagnostisk og bekreftende hensikt. Figuren oppsummerer hele det kliniske forløpet over tid. Gross patologiundersøkelse beskrev en 9 cm masse som helt hindret tarmkanalen. Patologiske rapporter bekreftet diagnosen av et adenokarsinom med tilstedeværelse av heterogene fenotypiske områder av mucinøs (40 % av det neoplastiske området) og signet ring differensiering (pT4 pN2b [7 metastatiske lymfeknuter av 10 undersøkte], pM1c; stadium IVC). Rutinemessig molekylær testing viste en G12D KRAS mutasjon, mens NRAS, BRAF, og PIK3CA gener viste en vill-type status (Myriapod Colon status kit; Diatech Pharmacogenetics, Jesi, Italia). Postoperativ totalkropps-CT-gjennomgang bekreftet tilstedeværelsen av store peritoneale knuter (i høyre nedre, venstre øvre og nedre buk), mens ingen andre lesjoner ble oppdaget. CEA- og CA19.9-nivåer var innenfor deres normale verdier. I februar 2014 ble pasienten satt på FOLFIRI pluss bevacizumab. Toleransen var god, og en delvis respons ble dokumentert ved første gjennomgang etter 4 sykluser. Totalt 12 sykluser med terapi ble levert med regelmessig radiologisk gjennomgang hver 8. uke, som bekreftet en første respons. I september samme år viste en CT-skanning en klar peritoneal progresjon av sykdom med utvidelse av kjente lesjoner og utseendet av nye lesjoner. FOLFOX av andre linje ble deretter startet i november 2014. Til tross for god toleranse og ingen behandlingsreduksjoner eller forsinkelser, avslørte en CT-skanning i januar 2015 en progressiv sykdom med dimensjonsøkninger i knuter plassert på den fremre abdominalveggen og utseende av retroperitoneale lymfeknuter. Etter omfattende diskusjon av ytterligere behandlingsalternativer anbefalte de behandlende legene bare beste støttende behandling. Pasienten ble henvist til vårt kreftsenter i mai 2015. For å fullføre den molekylære evalueringen av tumoren ble MMR-status undersøkt. MMR-protein immunohistokjemisk analyse (dvs. MLH1, PMS2, MSH2 og MSH6; Dako, Glostrup, Danmark) [] av den høyre koloniske tumoren viste et uvanlig mønster av store områder (nesten 50 % av tumoren) av dMMR karakterisert ved det komplette tapet av koblet MLH1/PMS2-sameksistens med områder med beholdt MLH1/PMS2-immunoreaktivitet. Basert på funnets unntaklighet ble de forskjellige områdene makrodissectert og testet separat for MSI (Titano kit, Diatech Pharmacogenetics, Jesi Italia), som bekreftet tidligere immunohistokjemiske (IHC) resultater. For å gi en klar og omfattende beskrivelse av saken ble IHC og molekylanalyser også utført på den første endoskopiske biopsi og i den peritoneale metastatiske nodulen. Den endoskopiske biopsi viste et homogent mønster av proficiency i MMR (pMMR), mens den peritoneale lesjon viste fullstendig tap av MLH1/PMS2. Igjen bekreftet MSI-testing mikrosatellitt-stabilitetsstatusen (MSS) av biopsi og MSI-høy status av den peritoneale nodulen. Vi karakteriserte videre det molekylære landskapet av denne MMR-heterogeniteten ved å utføre en integrert WGS- og RNA-seq-analyse (GPS Cancer, Nantomics, Culver City, CA) på mikrodissekerte områder av tumoren i henhold til deres forskjellige MMR/MSI-status. Begge komponentene viste p.G12D KRAS-mutasjonen og en CMS2-status i henhold til klassifiseringen foreslått av Guinney og kolleger []. dMMR-komponenten presenterte en høy tumore eksonisk mutasjonsbyrde (TMB) med 11,0 mutasjoner per megabase, 0,78 % ustabile loci (som tilsvarer en mikrosatellitt ustabile status), og en høy ekspresjon av IDO, CTLA-4 og PD-1 (Ytterligere fil). pMMR-komponenten presenterte en lav tumore eksonisk mutasjonsbyrde (TMB) med 5,2 mutasjoner per megabase, 5,4 % ustabile loci (som tilsvarer en MSS-status), og en høy ekspresjon av IDO og TIM-3 (Ytterligere fil). Ingen MMR-genmutasjoner (tumor eller kimlinje) ble identifisert, noe som førte til at man vurderte tap av protein på grunn av MLH1-promotermetylering. Med tanke på den metastatiske prøvens MSI-høye status bestemte det tverrfaglige svulststyret seg for å starte behandling med en ICI, ipilimumab 1 mg/kg pluss nivolumab 3 mg/kg hver 3. uke i juni 2015. Etter 4 sykluser avslørte en CT-skanning av brystet og magen en 32 % reduksjon i diameteren av mållesjonene. dvs. delvis respons i henhold til RECIST-kriteriene 1.1. Siden den gang ble pasienten fortsatt behandlet med nivolumab monoterapi hver 2. uke. Ingen bivirkninger oppstod. I november 2018, etter 84 sykluser og 41 måneders sykdomskontroll, viste CT en dimensjonsøkning i den venstre antero-inferior peritoneale nodulen (85 mot 69 mm), som ble re-biopsi og viste en dMMR/MSI-høy status. Etter sykdomsprogresjon under behandling med ICI ble pasienten startet på regorafenib. Han hadde en god subjektiv toleranse, rapporterte ingen bivirkninger, ingen endringer i laboratorietester og en forbedring i ECOG PS (fra 1 til 0). På ny vurdering av CT av bryst-abdomen etter 8 ukers behandling ble de to bilaterale nedre knutene i bukhulen redusert i maksimale diametre (42 mot 50 mm og 40 mot 85 mm, henholdsvis), og knutene festet til rektosigmoid-forbindelsen hadde tegn på utgravning som var forenlig med den nekrotiske prosessen. På tidspunktet for å skrive denne rapporten er behandlingen med regorafenib fortsatt i gang.