Pasienten var en 45 år gammel kvinne som ble behandlet for en stor, innkapslet fast masse med cystiske komponenter (100 × 70 mm) i kroppen og halen av bukspyttkjertelen på det lokale sykehuset den 10. mars 2010. Den histologiske undersøkelsen etablerte den antatte diagnosen av en veldifferensiert pankreatisk neuroendokrin tumor (pNET). Immunohistokjemisk analyse viste positiv farging for synaptophysin (Syn) og negativ for cytokeratin (CK), og kromogranin A (CgA). Ingen adjuvant terapi ble administrert. Metastasektomi av lesjonene (maksimal størrelse på 50 × 40 cm) i hennes bukspyttkjertelrest og tilstøtende bukhinne ble utført med lymfeknute disseksjon den 3. mars 2014. Den reviderte diagnosen var metastaser av lav-grad pNET ledsaget av SPN immunofenotype. Prøven var positiv for Syn, CD56, vimentin, progesteronreseptor (PR), og β-catenin immunfarging, mens negativ for CgA. Den andre metastasektomi ble utført for å fjerne tilbakevendende knuter i venstre binyrene (maksimal størrelse på 20 × 15 cm) den 8. januar 2015 (). I løpet av de neste 10 månedene hadde pasienten noen ytterligere metastatiske tilbakefall (maksimalt 55 × 35 cm) i venstre binyrene og bukhinnen () før hennes første besøk på sykehuset den 17. november 2015. Pasienten deltok i en landsdekkende klinisk studie, godkjent av sykehusets etiske komité, for å evaluere effekten og sikkerheten av sunitinib i behandlingen av metastatisk pNET i januar 2016. I mellomtiden ble de patologiske egenskapene til svulstene fra de første tre operasjonene nøye gjennomgått i glassplatene og parafinblokkene av våre egne patologer. Alle svulstene var sammensatt av relativt monomorfe polyederceller med hyaliniserte fibrovaskulære kjerner. De neoplastiske cellene var diskoserte med runde til ovale kjerner. Mitotiske figurer var sjeldne. Vekstmønsteret til svulsten var heterogent, med en kombinasjon av faste og pseudocystiske strukturer i varierende proporsjoner, selv i den primære svulsten. Spredt vaskulær invasjon ble funnet i den primære svulsten med Ki67-indeks <1%. Immunohistokjemisk analyse inkludert CD-56, PR, CD10, E-cadherin og β-catenin ble utført på nytt i de primære og tilbakevendende svulstene. Alle svulstene var immunopositive for β-catenin (kjerne), CD10, vimentin, PR og Syn og immunonegative for E-cadherin. Ifølge nylig publiserte data synes en bestemt dot-like paranukleær ekspresjon av CD99 å være svært unik for SPN, og dette særegne fargemønsteret var til stede i dette tilfellet. Selv i den primære svulsten var CD99-ekspresjonen punktformet og granulær positiv i cytoplasmaet (3+). CD99 ledsaget av β-catenin etablerte definitivt diagnosen SPN i dette tilfellet (). Pasienten ble endelig diagnostisert med en metastatisk bukspyttkjertel SPN med lav grad av ondartet potensial. Hun avslo reoperasjon av frykt for skade fra flere operasjoner. Ifølge RECIST 1.1 (responsevalueringskriterier i faste svulster) var pasientens abdominale metastatiske svulster i en stabil tilstand, og gitt at pasientene ikke hadde noen alvorlige komorbiditeter mens de tok sunitinib, fortsatte pasienten målrettet behandling i løpet av de følgende 2 årene. I første kvartal av 2018, hadde pasienten nye metastatiske lesjoner i bukhinnen, bekkenet og retroperitoneum, og de tidligere lesjonene økte i størrelse betydelig (). For å få de evolusjonære egenskapene til tumorimmunfenotypen ble en metastasektomi av den største metastatiske lesjonen (maksimal størrelse 75 × 55 cm) utført den 18. april 2018. Den patologiske analysen bekreftet den metastatiske naturen av SPN som kapsel med svært få kapsel- og vaskulære invasjoner (). Groft sett avslørte snittet av den metastatiske bukhinnen en rund, godt avgrenset masse som målte 75 × 50 mm og besto av en blandet komponent som inneholdt fokale blødninger. Tumoren viste en nestet til diffus vekst av dårligere sammenhengende monomorfe celler med spredt nukleær atypi og fibrovaskulære stilker, hvor mitose var sparsom med Ki-67-indeks 5-10%. De cytologiske egenskapene inkluderte også karakteristisk myxoid klart materiale som omgav papillae, nærvær av cercariformceller og sparsom mitotisk figur. Regional cystisk degenerasjon og blødning ble observert. Fokal faste områder strakte seg mot det omkringliggende fettvevet med fremtredende kapsel- og vaskulære invasjoner. Ingen signifikant nukleær atypi, rikelig nekrose eller høy mitotisk hastighet ble funnet. Lesjonen viste typiske immunohistokjemiske egenskaper for SPN, som nukleær ekspresjon av β-catenin, paranukleær dot-lignende ekspresjon av CD-99, positive funn for CD10 (fokal region, 3+), vimentin og PR. Interessant nok var Syn positiv som alltid fra de primære til de tilbakevendende svulstene. På grunn av mistanke om disseminert peritoneal metastase ble en utvidet metastasektomi utført for å fjerne venstre nyre, venstre binyrene, delvis diafragma muskel, små levernoduler, flere peritoneale noduler og bekkennodler i et utenfor sykehus den 21. august 2018. To måneder etter operasjonen, hadde pasienten en ny metastatisk lesjon i den høyre leverlappen. Hun ble tatt inn på sykehuset igjen. En CT-skanning avslørte en veldefinert kapselformet fast masse i leveren med cystiske komponenter, men ingen forkalkninger (maksimale størrelse 52 × 36 cm,). Genomisk DNA ble isolert fra formalinfikserte, parafininnkapslede (FFPE) vev for neste generasjons sekvensering (NGS) ved hjelp av Illumina Genome Analyzer. Pasienten var positiv for CTNNB1 c.98C>G (p.S33C), ATM c.5633C>T (p.S1878L), og PTEN c.379G>A (p.G127R) punktmutasjoner med en germline mutasjon i FANCD2 c.888+1G>T. Den 28. desember 2018 startet pasienten behandling med everolimus for å målrette PTEN-mutasjoner. Vurdering av respons ble utført ved hjelp av en CT-skanning eller en MR-skanning hver 12. uke av behandlingen, i henhold til RECIST-kriteriene 1.1. For tiden synes pasienten ikke å ha noen alvorlige plager bortsett fra grad 1 kutan vaskulitt. Hun er frisk og uten tegn på sykdomsprogresjon. Den serielle MR-undersøkelsen i mars 2020 () og oktober 2020 () viste at pasientens tumor hadde delvis løst seg og forble stabil i mer enn 22 måneder etter den målrettede behandlingen med everolimus. Det ble også bemerket at den immunologiske fenotypen av svulsten kunne ha en viss grad av evolusjonære egenskaper over tid (). I samsvar med de immunohistokjemiske endringene, inndelte vi lesjonene i tidlige (første til tredje operasjon) og sene (fjerde til femte) lesjoner. I de tidlige metastatiske lesjonene hadde svulstene nesten ingen kapsel- eller vaskulær invasjon med svakt positiv immunokjemisk farging av β-catenin (kjerne, +). Ki-67-merkingindeksen var også svært lav (<1%). I de sene lesjonene ble det observert ondartede histologiske egenskaper, slik som peritumoral infiltrasjon i fettvevet (fra den fjerde lesjonen) og organet, fremtredende kapsel- og vaskulær invasjon (). Prøven var sterkt positiv for immunokjemisk farging av β-catenin (kjerne, +++, ). Videre økte den gjennomsnittlige Ki-67-merkingindeksen kraftig (3%, 5–10%, og 15% i den tredje, fjerde, og femte metastatiske lesjonen, henholdsvis).