En 26 år gammel kvinne ble innlagt på sykehus på grunn av feber. Hun ble diagnostisert med von Willebrandts sykdom i barndommen og hadde gjennomgått mastoplastikk i 2000. Hun ble diagnostisert med bipolar sykdom da hun var 16 år og hadde tatt escitalopram og lamotrigin 30 dager før feberens begynnelse. Denne behandlingen ble stoppet etter 4 dagers feber. Tolv dager før innlegging på sykehus hadde hun feber (maksimum: 39,5 °C), asteni, kvalme, myalgi og artralgi, og ble behandlet med cefixime 400 mg to ganger daglig. Etter den tredje dosen, dukket det opp et systemisk og kløende utslett. Hun ble deretter behandlet med betametason 1 mg og fenoxifenadine 120 mg i en dag, 11 dager før innlegging på sykehus. Feber og andre symptomer vedvarte til tross for antibiotikabehandling og kortikosteroidbehandling. Hun ble deretter behandlet med azithromycin 500 mg to ganger daglig i 3 dager. Ved innleggelsen klaget hun på de ovennevnte symptomene. Den medisinske undersøkelsen viste et makropapulært utslett i ansiktet, nakken, overkroppen og de øvre og nedre lemmene; harde, ømme lymfeknuter som var 2-3 cm i diameter, bilaterale, i retronukleus, lateral cervikal, inguinal og aksillær områder; hepatomegali. Laboratorieresultatene viste eosinofil leukocytose (31 770/mmc; 18 % eosinofiler); økning av både CD4 og CD8 T-lymfocytter (CD4 = 3 674/mmc og CD8 = 5 759/mmc); høye aminotransferaseverdier (alanin aminotransferase [ALT] og aspartat aminotransferase [AST] var henholdsvis 19 og 14 ganger normalverdiene); høyt bilirubinnivå (2,84 mg/dL); og lav protrombinaktivitet (39 %). Markører for hepatitt A virus, hepatitt B virus, hepatitt C virus var negative. Immunoglobulin-M mot herpesvirus I og II, Epstein Barr virus (EBV), cytomegalovirus (CMV), rubella, adenovirus, coxsackievirus, influensa virus A/B, parainfluenza virus, antistoffer mot Borrelia burgdoferi, Rickettsia conori, Rickettsia typhi, Chlamydia trachomatis, Leishmania infantum var negative, og det var Vidal-Wright serodiagnoser. Kultur av blod, farynks, urin, avføring og parasitologisk undersøkelse av avføring viste ingen infeksjon. Antinukleære antistoffer og skjoldbruskkjertelhormoner var normale. Patologisk undersøkelse av høyre aksillære lymfeknude viste ingen malignitet. Antall modne T-celler og dendritiske celler (positive for S-100 protein og CD 68) var økt; omvendt var B-celle-avhengige områder (positive for CD 20) knappe og begrenset til cortex, og det var noen eosinofiler. Spesielt var det skum- og hydropiske celler, som er sett ved lymfadenopati indusert av slikt inert materiale som silikon. Benmargsundersøkelsen var ukarakteristisk, og benmargsblodkultur var negativ. En datamaskinbasert skanning viste hepatomegali og ingen andre patologiske tegn. På dag 2 etter innleggelsen på sykehuset ble betametason 8 mg i.v. og acyclovir 250 mg i.v. startet hver 8. time i 8 dager som empirisk behandling sammen med infusjoner av friskt frossen plasma, fysiologiske løsninger og protonpumpehemmere. Denne behandlingen resulterte i en mild forbedring av symptomene. Etter 5 dagers behandling ble vi gradvis redusert fra 8 mg til 3 mg i.v. i løpet av en uke. Dette ble assosiert med et tilbakefall av feber og en økning av aminotransferase nivåer og eosinofiler. Differensiell diagnose involverte lymfoproliferative sykdommer, autoimmune sykdommer/vaskulitt, infeksjonssykdommer og allergiske reaksjoner på legemidler. På dag 11 etter innleggelsen på sykehuset, utførte vi en test for anti-human herpesvirus 6 IgG og IgM som testet positivt og for Human herpesvirus 6 (HHV-6) DNA (real time PCR) i blodet som testet positivt (8590 cp/mL). Vi mistenkte en enkelt sykdom som inkluderte alle disse sykdommene, nemlig medikamentindusert hypersensitivitetssyndrom (DIHS), også kalt medikamentreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS) syndrom, antikonvulsiv hypersensitivitetssyndrom (AHS), eller medikamentindusert pseudolymfom. Basert på diagnostiske kriterier (se nedenfor), gjorde vi en diagnose av DIHS og foreskrev prednison 50 mg/dag. Fjorten dager etter innleggelsen på sykehuset hadde feberen gått tilbake og det var en forbedring av kliniske og laboratorieparametere. Steroidtapping var veldig sakte (5 % hver 2. uke). HHV-6 viremi ble negativ etter 50 dagers prednisonbehandling. For tiden, 18 måneder etter sykehusinnleggelsen, er alle parametere normale og pasientens generelle tilstand er god. Nødvendige elementer for DIHS er: (1) stoffet; (2) viruset; og (3) deres samspill med immunsystemet. Legemidler forbundet med DIHS inkluderer flere antiepileptiske legemidler (se ovenfor). Imidlertid har kryssensensitivitet mellom antiepileptiske og tricykliske antidepressive midler [] eller blant forskjellige aromatiske antikonvulsive [] blitt rapportert i forbindelse med DIHS. En genetisk predisposisjon har vært korrelert til DIHS. Aromatiske antikonvulsive (fenytoin, fenobarbital og carbamazepin) blir metabolisert delvis av cytokrom P-450 systemet til reaktiv aromatisk epoksid. Pasienter med DIHS har en defekt i dette avgiftningssystemet, som antyder at en reaktiv metabolitt eller et høyt nivå av legemidlene spiller en rolle i å utløse immunresponsen [,]. Relaterte av DIHS pasienter har denne avgiftningsdefekten, og kan derfor være i økt risiko for DIHS. Den unormale avgiftningen av fenytoin antas å være arvet på en autosomal co-dominant måte []. DIHS har vært forbundet med HHV-6-infeksjon []. Syndromet har også vært forbundet med reaktivering av andre medlemmer av herpesvirusfamilien [], Human herpesvirus 7 (HHV-7) [], EBV [] og CMV []. Herpesvirus kan reaktiveres i DIHS i en sekvensorden som forekommer i transplantat-versus-vertssykdom [,]. Hvordan blir HHV-6 ervervet? HHV-6 infiserer nesten alle mennesker før de er 2 år gamle. De fleste infeksjoner oppstår gjennom utveksling av infisert spytt i løpet av de første årene av livet, selv om perinatal overføring også kan forekomme. Det har nylig blitt vist at HHV-6 DNA kan bli kromosomalt integrert i verts-DNA, og kromosomalt integrert HHV-6 antas å være den viktigste formen for medfødt infeksjon. Dette har også blitt demonstrert i sammenheng med DIHS. Det er godt etablert at virusinfeksjoner og legemiddelallergi er de definerende egenskapene ved DIHS; imidlertid, hvilken tilstand er årsaken og hvilken er effekten? Utløseren kan være en allergisk reaksjon på det utløsende legemiddel som stimulerer T-celler. T-celle stimulering fører til reaktivering av herpesvirus viral genom som er i T-celler. Dette ville forklare kaskaden av herpesvirus reaktivering i DIHS. Alternativt kan DIHS bli utløst av herpesvirus reaktivering, som er klinisk stille. Virus-stimulerte T-celler kan kryssreagere med legemiddelet og dermed føre til ekspansjon av spesifikke T-celler. Deretter kan HHV-6 reaktivere heterologe virus som har blitt demonstrert in vitro. Den tidsmessige sammenhengen mellom terapiens begynnelse og DIHSs begynnelse (fra 3 uker til 3 måneder) antyder at viruset ikke spiller en primær rolle i syndromet. Derfor favoriserer vi en primær allergisk reaksjon patogenese. Immunologisk sett har pasienter med DIHS reduserte totale IgG-, IgA- og IgM-nivåer og B-lymfocytter ved sykdomsdebut [,], mens det er en økning av hukommelsestallymfocytter som kryssreagerer med både medikamentet og viruset. Det er bemerkelsesverdig at lymfocyttransformasjonstesten, som brukes til å diagnostisere medikamentspesifikke T-celleresponser i kliniske omgivelser, er negativ i den første uken etter DIHS-debut og forblir negativ hos 90 % av pasientene 2 uker etter sykdomsdebut [] Testen blir positiv 5-7 uker etter sykdomsdebut. Disse resultatene kan skyldes en økning av regulatoriske T-celler (som undertrykker proliferasjon av hukommelsestallymfocytter) i de første stadiene av sykdommen og deres påfølgende reduksjon via apoptose [] Flere cytokiner øker under DIHS. Spesielt er nivåene av TNF-alfa og IL-6, som er typiske inflammatoriske cytokiner, forhøyet i DIHS før HHV-6-infeksjon [] Interessant nok blir IL-6-nivåene ikke oppdaget under viral infeksjon og øker igjen etter infeksjon hos de fleste pasienter [] Det første symptomet på DIHS er feber, som ofte er høy (38-40 °C) og etterfølges av kløende, flekkede erytematøse flekker (ofte med follikulær aksent) som kan bli sammenflytende. Utslett starter i ansiktet, overkroppen og overekstremitetene. I noen tilfeller, spesielt når det utløsende stoffet ikke er avsluttet, oppstår en alvorlig eksfoliativ dermatitt. Sensitive lymfadenopatier (begrenset til cervical noder eller generalisert) er ofte tilstede. Leveren er ofte involvert: hepatomegali og splenomegali er ofte funnet ved klinisk undersøkelse. Bilateral hevelse i spyttkjertlene med xerostomia har vært hyppig rapportert. Et typisk trekk ved DIHS er en paradoksal forverring av symptomer etter tilbaketrekking av det utløsende stoffet [] Laboratorieopplysninger er nyttige ved diagnostisering av DIHS: leukocytose med eosinofili og atypisk økning i lymfocyttantall er vanlige funn. Både CD4- og CD8-celler er økte hos pasienter med DIHS. På samme måte er ALT-nivåer økte hos de fleste pasienter, og hepatitt er ofte ikke ledsaget av gulfeber. Nyrene er sjeldnere involvert. Det inkluderer tubulointerstitial nefritt og granulomatøs nekrotiserende angittis []. Serum IgG-, IgA- og IgM-nivåer er ofte reduserte. Et annet viktig laboratoriefunn er tilstedeværelse av HHV-6 DNA (ved PCR) og IgM mot HHV-6 i serum. Dødeligheten av DIHS er 20% [] og er forbundet med høyere alder, nyreproblemer, hepatitt med gulsott og CMV reaktivering. I motsetning er CMV reaktivering forbundet med en mildere form av sykdommen. I sistnevnte tilfeller er det imidlertid en høyere grad av utvikling av autoimmune sykdommer som type 1 diabetes mellitus [] og autoimmun hypotyroidisme []. Disse autoimmune sykdommene kan forekomme selv flere år etter at DIHS har forsvunnet. Komplikasjoner er sjeldne; de inkluderer limbisk encefalitt, skjoldbruskkjertelproblemer, nyresvikt, syndrom av uhensiktsmessig utskillelse av antidiuretisk hormon [], miltruptur [], eosinofil kolitt [], eosinofil esofagitt [] og myokarditt []. En nylig rapport har beskrevet et tilfelle av dødelig enterokolit forbundet med CMV reaktivering i forbindelse med DIHS []. Selv om de individuelle symptomene på DIHS ikke er spesifikke og kan foreslå en annen sykdom (f.eks. lymfoproliferativ sykdom, konnektivitt, osv.), kan kombinasjonen av disse i forbindelse med HHV-6-infeksjon og samtidig bruk av et legemiddel indikere diagnosen. En japansk gruppe har utarbeidet en liste over kriterier for en diagnose av DIHS [,]: 1. Makulopapulært utslett som utvikler seg >3 uker etter oppstart av behandling med et begrenset antall legemidler; 2. Langvarige kliniske symptomer etter avsluttet behandling med det utløsende legemiddelet; 3. Feber (>38°C); 4. Hepatitt (ALT >100 U/L) eller nyreproblemer; 5. Leukocyt abnormiteter (a. Leukocytose (>11 × 109/L), b. Atypisk lymfocytose (>5%), c. Eosinophilia (1.5 × 109/L)); 6. Lymfadenopati; 7. HHV-6 reaktivering. Tilstedeværelsen av 7 kriterier er indikativ for typisk DIHS. Tilstedeværelsen av 5 kriterier er indikativ for atypisk DIHS [,] Reaktivering av HHV-6 eller andre herpesvirus kan vurderes ved PCR eller spesifikt IgM. Men ettersom herpesvirusinfeksjoner assosiert med DIHS sannsynligvis er reaktiveringer fra latens, vil de fleste pasienter sannsynligvis uttrykke spesifikt IgM over et relativt kort tidsvindu (da den sekundære T-hjelpecelle-responsen sparker inn raskere, og driver en raskere isotyp-konvertering for nylig oppståtte sirkulerende naive B-lymfocytter). Videre er det bemerkelsesverdig at i løpet av DIHS oppstår en dramatisk nedgang i immunoglobulinproduksjon.[] Derfor synes PCR å være en mer pålitelig markør for nåværende herpesvirusaktivitet enn spesifikt IgM. DIHS behandles med orale kortikosteroider (1-1,5 mg/kg kroppsvekt/dag). Det er verdt å merke seg at rask nedtrapping av kortikosteroider er forbundet med reaktivering av syndromet [] som skjedde hos vår pasient. Intravenøs IgG og plasmautveksling har vært vellykket i tilfeller der sykdommen ikke gikk tilbake under kortikosteroider []. Intravenøs immunglobulin kan virke ved å danne immunkomplekser som blokkerer IgG Fc-reseptorer, ved å nøytralisere autoantistoffer og ved å kontrollere virusinfeksjon. I noen tilfeller ble N-acetylcystein sammen med immunglobulin brukt med suksess []