En 3,5 år gammel jente som nylig ble diagnostisert med CCHS ble overført til sykehuset vårt for videre evaluering. Jenta ble født ved termin med keisersnitt fra friske ikke-beslektede foreldre. Hun utviklet luftveisinsuffisiens i løpet av de første timene i livet som krevde konstant lungeventilasjon. Forsøk på ekstubasjon var ikke vellykket på grunn av bradypnea (10-15 pust per minutt), desaturasjoner (SpO2 opptil 60 % - 75 %) og hyperkapni (verdier ikke tilgjengelig) under søvn. Etter en av ekstubasjonene, skjedde det en lungeblødning, og arteriovenøs misdannelse S4 i venstre lunge ble diagnostisert på en CT-skanning. Jenta utviklet kloniske anfall i en alder av 3 måneder, som ble løst etter administrering av fenobarbital. Hun trengte langvarig ventilasjon, forsøk på ekstubasjon var fortsatt ikke vellykket, med en episode av kardiorespiratorisk arrest, og ble trakeostomisert i en alder av 4 måneder. Da hun ikke ble diagnostisert, ble jenta ikke ventilert på riktig måte med lange perioder med selvpusting under søvn, noe som resulterte i desaturasjoner. Dekannulering for å maskere ventilasjon ved 36 måneder mislyktes på grunn av intoleranse, etterfulgt av re-tracheostomi. Den spontane pustingen under søvn var utilstrekkelig; imidlertid var ventilasjonen fortsatt sporadisk. Jenta hadde hyppige pneumonier og tracheitt med purulent blodig sputum. Ved ekkokardiografi ble ventrikulær septumdefekt, 4 mm atrioventrikulær septumdefekt og høyre ventrikulær fistel (CAF) diagnostisert og ansett som ikke-hemodynamisk signifikant. Kronisk hjertesvikt utviklet seg imidlertid: utvidelse av høyre hjertekammer, høyre ventrikulær hypertrofi, pulmonær hypertensjon (beregnet systolisk trykk i høyre ventrikulum 70 mmHg), hepatomegali utviklet seg ved 18 måneders alder, og ejektorfraksjonen var 64 % - 72 % ved Teichholz. Ved 42 måneders alder ble ejektorfraksjonen redusert til 49 % og ascites utviklet seg. Episoder med syk sinus og atrioventrikulær dissosiasjon med bradykardi (37-51 slag per minutt, pauser opptil 2255 ms) ble først diagnostisert ved 19 måneders alder. Ved videre vurderinger ble hjerterytmen forbedret; episoder med bradykardi ved dagtid ble imidlertid opprettholdt. Jenta hadde forstoppelse fra fødselen og det ble mistenkt megacolon eller dolichosigma på grunn av ultralyd- og irrigografifunn. Bortsett fra det, ble trombocytopeni vedvarende (80-124 × 10 × 9/L ved 12-36 måneder). I en alder av 42 måneder, fant den første episoden av hypoglykemiske anfall sted (blodsukkernivå 1,38 mmol/L, natrium 120 mmol/L, og klorid 77 mmol/L). Genetisk test ble bare utført da jenta var 3,5 år gammel. Først ble en blodprøve fra pasienten sendt til et kommersielt laboratorium for genetisk testing for analyse av hele eksomet (WES). WES ble utført ved hjelp av SureSelect All Exon V7 target enrichment kit (Agilent Technologies, CA, USA) og Illumina NovaSeq 6000 instrument med gjennomsnittlig dekning av målregion på ∼170× (98,8 % av målrettede nukleotider med dekning >10×). Laboratoriet ga oss en rapport med WES-resultater inkludert genetiske varianter som muligens er relatert til den kliniske fenotypen og sekundære tilfeldige funn i gener som anbefales av ACMG (). Basert på WES-data har jenta en missense-variant av usikker betydning - chr19:g.38993563 G>C, NM_000540.3:c.7879G>C (p.Val2627Leu) (rs914804033) - i RYR1-genet, der patogene varianter er kjent for å være assosiert med følsomhet for ondartet hypertermi (OMIM # 145600), men tilsynelatende ikke med en CCHS-tilstand. Videre tillot WES oss å avdekke en sjelden genetisk variant i hjerte-homeobox-genet NKX2-5: chr5:g.172661909 C>G, NM_004387.4: c.178G>C, (p.Glu60Gln), (rs766199339). Spesielt ble det ikke nevnt noen PHOX2B-variasjoner i rapporten. Så ble PHOX2B sekvensering utført ved forskningssenteret for medisinsk genetikk i Moskva; etterpå ble resultatene validert ved vår institusjon ved hjelp av toveis Sanger sekvensering. Sekvenseringsprosedyren ble utført ved hjelp av BigDye Terminator sekvenseringssettet (Applied Biosystems) og genetisk analysator AB3100 (Applied Biosystems/Hitachi, Japan). Primerne ble designet ved hjelp av NCBI Primer Blast verktøyet (Gene ID: 8929, NG_008243.1; exon 1: F 5′-AATTTTGTTGGCGGTTCGGG-3′, R 5′-TAGGCTCTGCTGGTAGTAAGGA-3′; exon 2: F 5′-AATCCAGTATTTCTGATCGGCCA-3′, F 5′-TGAAAGCACTATCTCAAGTCCGT-3′; exon 3a F 5′-CATACTGCTCTTCACTAAGGCG-3′, R 5′-GAGGGTGTTAAAACAAGCCGA-3′; exon 3b F 5′-GGCCCTCAATGAAAAAGCCA-3′, R 5′-TCCTCGGGCAAAAAGTCTGA-3′). Målsekvensering av PHOX2B-proteinkodende regioner tillot oss å identifisere en ny heterozygot genetisk variant i exon 3: NM_003924.4: c.735_791dup, (p.Ala248_Ala266dup) (). Den 57-bp dupliseringen tilsvarer 13 GCN (alanin) repetisjoner pluss 6 tilstøtende aminosyrer (Gly-Gly-Leu-Ala-Ala-Ala). Det representerer en ikke-rammesekvens duplisering som fører til proteinforlengelse (+19 aminosyrer). Begge foreldrene var klinisk friske og hadde en normal PHOX2B-sekvens. Etter diagnosen ble jenta transportert til sykehuset vårt. Ved innleggelsen ble hun ventilert gjennom et trakeostomi rør 3-5 timer per natt etterfulgt av våkner og påfølgende mislykkede forsøk på å gjenoppta ventilasjon forårsaket av overventilering i REM søvn. Jentas høyde var 87 cm (−3.14 SD), vekt var 11 kg (−2.55 SD), og vekt-til-høyde forholdet var −0.89 SD. Respiratorisk støtte ble justert under tcCO2 overvåking: ST rate 25/min, Pi 15 cm H2O, Pimax 21, EPAP 5 cm H2O, FiO2-21%, Tin-0,7 s. Den vitale behovet for mekanisk ventilasjon under søvn ble forklart til foreldrene. Ekkokardiografi viste en muskulær ventrikulær septumdefekt (2 mm), en atrial septumdefekt (2-3 mm), en ejektorfraksjon på 62,5 % (av Teichholz), og et systolisk pulmonalt arterietrykk på 36 mmHg. På 48-timers Holter EKG, virket hjerterytmen normal, men det var sinus arytmi med pauser opptil 1248 ms, QTc forlengelse opptil 511 ms, og en reduksjon i hjerterytmevariabilitet uten økning i nattlig høy-frekvens komponent av variabilitet. En oftalmologisk undersøkelse oppdaget en avvikende alternerende strabismus i det ene øyet og retinal angiopati i det ene øyet. Neurologisk status var som følger. Jenta holdt hodet rett hele tiden, satt og sto uten støtte, gikk godt uavhengig, sparket en ball fremover og kastet en ball over hånden. Jenta kunne ikke løpe, hoppe og gå opp trappen. Hun kunne forstå talt språk fullt ut. Hun kunne bruke klypegrep, holde pennen, men kunne ikke kopiere former (sirkel, firkant osv.) eller etterligne en vertikal linje. Denver Developmental Screening test i en alder av 4 år viste MQ = 0.62 (N ≥ 0.75) og DQ = 0.57 (N ≥ 0.7). Jentas kranieinnervasjon var intakt. Hun hadde muskelhypotoni, med muskelstyrke på 5 poeng i lemmer i henhold til MRC-skalaen (Medical Research Council scale for power of muscle), valgus flat foot. Tendonrefleksen var normal. Det var ingen meningeale og cerebrale symptomer. Hirschsprungs sykdom ble mistenkt på grunn av kronisk forstoppelse, en økning i volumet av magen (). Irrigografi viste innsnevring av rektum og sigmoid kolon med uttalt suprastenotic utvidelse (). En laparoskopi med en biopsi av tykktarmen ble utført, histologien viste aganglionose, som indikerer Hirschsprungs sykdom type I. En kolostomi ble gjort på den nedadgående tykktarmen. Etter operasjonen ble oppblåsthet redusert, og ventilasjon ble forbedret. Fem måneder senere ble jenta tatt inn igjen. Hennes høyde var 89 cm (−3,21 SD), vekt var 14,25 kg (−0,9 SD), og vekt-til-høyde-forholdet var +1,67 SD. LS Swenson pull-through ble utført. Etter operasjonen ble ventilasjonsinnstillingene justert med de lavere innstillingene som trengs under REM-søvn. Hjertefrekvensen ble normalisert med maksimal QTc på 470 ms. Ekkokardiografidata ble litt forbedret: ejektionsfraksjon: 64,6 % (av Teichholz) og systolisk pulmonalarterietrykk: 25 mmHg. En annen hypoglykemisk episode fant sted ved 48 måneders alder (glukose 2.1-2.35 mmol/L uten elektrolyttforstyrrelser). Etter dette ble glukose nivåene holdt under dynamisk kontroll; ingen flere hypoglykemiske episoder ble registrert. Sykkelforløpet er vist i.