En 36 år gammel mannlig pasient kom til sykehuset i mai 2020 med god helse og ingen personlig eller familiehistorie med røyking. Pasienten klaget på at en svulst i den høyre parotidkjertelen som hadde blitt funnet for mer enn 3 år siden gradvis hadde økt i tidlig april 2020. Forbedret MR av parotidkjertelen viste flere lesjoner i den høyre parotidkjertelen som kunne betraktes som adenokarsinom (Warthin-tumor). Den 19. mai 2020 ble det utført reseksjon av massen i den høyre parotidkjertelen og delvis reseksjon av den høyre parotidkjertelen (overfladisk lobektomi) under generell anestesi på sykehuset vårt. De patologiske høringsresultatene fra det niende Folkehospitalet tilknyttet Shanghai Jiao Tong University School of Medicine viste NUT-karcinom. Patologiske resultater (): Hematoxylin- og eosin- (HE-) farging viste at svulstcellene var fordelt i nester (). Lymfocytter i strom infiltrert i strimler, lik strukturen av lymfoepiteliomatoid karsinom (). Formen av svulstcellene var uregelmessig. Deres cytoplasma var lys eosinofilt rødt, og deres kjerner var store. Karyotypen var abnorm. Noen nukleoler ble sett, og mitotiske figurer ble av og til sett (). Immunohistokjemiske resultater () (): NUT (+); AE1/AE3 (partial+); EMA (partial+); p63 (fokal+); CK7, CK9, og MUC-1 svakt uttrykt; F1i-1 individuelle celler (+); CD56 og Syn (-) NUT-genomordning (FISH- Høyre parotidkjertelvev): NUT-genomordning oppdaget, (). Diagnose: T3N0M0, fase III. Den 12. juni 2020 viste PET-CT postoperative endringer i den høyre parotidkjertelen. Dyp mykt vev fortykkelse av den høyre parotidkjertelen ble ledsaget av en fokusert økt FDG-opptak, med en diameter på omtrent 1,5 cm. Det var en fokusert restadenokarsinom etter høyre parotidkjertel kirurgi. Derfor ble postoperativ strålebehandling utført i avdelingen for strålebehandling, Renji Hospital tilknyttet Shanghai Jiao Tong University School of Medicine fra 29. juni 2020, og TP-regimets kjemoterapi kombinert med cetuximab målrettet terapi (Abraxane 100 mg + DDP 40 mg + cetuximab 470 mg, intravenøs infusjon på den første dagen, en gang i uken) ble også administrert. Når pasienten utviklet en grad I-II utslett over hele kroppen (spesielt fremtredende på nesens hud) etter 2 runder med behandling, ble målrettet terapi avbrutt. Den 17. juli 2020 og 24. juli 2020 mottok han en tredje og fjerde uproblematisk runde med kjemoterapi i avdelingen vår. Den 30. juli 2020 viste MR av nakken og kliniske oppfølgingsprøver postoperative endringer i den høyre parotidkjertelen; spesielt var den dype høyre loblesjonen betydelig forbedret (mindre omfattende og mindre diffusjonsbegrenset) sammenlignet med hvordan den var den 18. juni 2020. Effektivitetsvurderingen identifiserte at pasienten hadde oppnådd fullstendig respons (CR), og strålebehandling med 2 samtidige kjemoterapi-sesjoner med den opprinnelige regimet ble administrert (7. august 2020 og 14. august 2020). Pasienten ble deretter klinisk fulgt. I februar 2021 avslørte en fysisk undersøkelse leverokkupasjon, og metastase ble vurdert. I mars 2021 gikk pasienten til Renji Hospital for radiofrekvensablation (RFA) av levermetastase. PET-CT den 26. mars 2021 antydet at radiofrekvensablation av levermetastase ikke reduserte lymfeknutenes metastase i den hilare regionen. En gjennomgang av MRI-resultatene for leveren den 2. april 2021 antydet små knuter i overgangen mellom S5 og S8 i leveren og perifere knuter, og knutene viste bevis på tumors positivitet. Den 15. april 2021 viste resultatene fra PD-L1 immunohistokjemi-testen en positiv score for tumorceller (TPS) på <1 % og en samlet positiv score (CPS) på <1 (). Den 28. april 2021 viste genetisk analyse av høyre parotidvev følgende: mikrosatellitt-stabilitet (MSS), en mutasjonsbyrde for tumorer (TMB) på 4 Mut/Mb, og BRD4 exon 13-arrangement. På det tidspunktet var det ingen passende kliniske legemidler eller kliniske studier basert på resultatene. TMB-resultatene antydet at pasienten sannsynligvis ikke ville ha nytte av PD-1- eller PD-L1-immunkontrollinhibitorbehandling. Den 6. mai 2021 ble MRI-forsterkning av øvre og midtre mage utført på Shanghai East Hospital: (1) Flere metastase i leveren, kombinert med pasientens medisinske historie og endring i den største lesjonen i den høyre loben etter operasjon, antydet metastase. (2) Det var flere forstørrede lymfeknuter i det hilare området og retroperitoneum, og (3) kronisk kolecystitt og 'mud'-lignende steiner i galleblæren var til stede. Fra 7. mai 2021 ble to kurs med VAC+IE alternativ kjemoterapi fullført. Den spesifikke ordningen er som følger: VAC (vindesine 3 mg iv gtt + epirubicin 135 mg iv gtt + cyclophosphamide 1.4 g iv gtt, q21d); IE (ifosfamide 2.3 g iv gtt + etoposide 0.1 g iv gtt d1-d3, q21d). Den 28. juli 2021 ble bildene av forbedret MRI av den øvre magen gjennomgått på Shanghai East Hospital, og effektivitetsvurderingen antydet ingen forbedring. Som sådan ble pasienten anbefalt for å delta i en klinisk studie. Resultatene fra en undersøkelse utført i september 2021 ved Xiangya Hospital Central South University viste flere knuter og masser i leveren og flere positive lymfeknuter i området rundt leveren og i retroperitoneum. Den korte diameteren til de større lymfeknutene var omtrent 37 mm, og størrelsen på massen i den høyre fremre abdominalveggen var omtrent 38x27 mm. T5 vertebral metastase. Resultatene fra genetisk testing av pasienten fra 28. april 2021 viste BRD4 exon 13 omordning, og dermed ble pasienten gitt 1 tablett av NHWD-870HCI (en BET inhibitor (BETi)) oralt hver dag fra 20. september 2021. Den 12. oktober 2021 kom pasienten til avdelingen vår med generell gulsott i hud og sclera. Den 15. oktober 2021 gjennomførte avdelingen vår perkutan transhepatisk kolangiografisk drenasje (PTCD) for å redusere gulsott. Den 19. oktober 2021 viste undersøkelsen at pasientens sykdom utviklet seg raskt. Flere intrahepatiske masser ble betydelig forstørret og fusjonert til en masse, med maksimal diameter på omtrent 102,89 mm. en høyre abdominal veggmasse (45,15 mm), flere forstørrede lymfeknuter i retroperitoneum i bukhulen med lokalisert invasjon av bukspyttkjertelen, og benskader i de 5 thorakale vertebrae av det omkringliggende myke vev (19,45 mm på høyre side, 10,66 mm på venstre side). Den 21. oktober 2021 startet vi zoledronsyre-benbehandling. Den 19. november 2021 ble pasienten presentert med plutselig lammelse av underekstremitetene, og en akutt undersøkelse med CT antydet at pasientens thorakale 4-6 vertebrale kropp og accessoriske metastase, med en paravertebral mykvevmasse, og en del av veksten i spinalkanalen, med spinalkompresjon. Sammenlignet med CT-resultatene fra den 19. oktober 2021 ble flere intrahepatiske masser forstørret og fusjonert til en masse (116,63 mm), og den høyre abdominal veggmasse ble forstørret til 63,15 mm, og metastasen av thorakale vertebrae 4-6 (økning til 33,81 mm på høyre side og 17,59 mm på venstre side). Etter kommunikasjon og samtykke med pasienten ble målrettet behandling med lavdose lenvatinib (4 mg qd po) startet 27. november 2021. Etter at kontraindikasjoner for bruk ble utelukket, ble det første kurset med immunterapi med sintilimab 200 mg iv gtt utført 3. desember 2021. Kontrastforsterket CT ble utført 21. desember 2021 for å evaluere effekten. Den forsterkede CT viste at massen i den høyre fremre abdominalveggen ble redusert til 42,60 mm, flere intrahepatiske masser ble redusert til 87,69 mm, og metastasen i thoracic vertebrae 4-6 (19,94 mm på høyre side og 11,47 mm på venstre side). Den helbredende effekten ble vurdert som PR (). Den 24. desember 2021 ble pasienten behandlet med et andre kurs med sintilimab 200 mg iv gtt. Pasienten mottok totalt 6 kurs med NHWD-870 + lenvatinib + sintilimab kombinasjonsregime, og sykdommen var stabil. I april 2022 ble pasientens tilstand forverret, og han sluttet å motta dette regimet. Den 24. juni 2022 døde pasienten av multiorgansvikt forårsaket av omfattende metastase av NUT-karcinom (). NUT-karsinom er ekstremt sjeldent og svært invasivt. For tiden er etiologien av sykdommen og dens forhold til røyking eller Epstein-Barr virus (EBV) infeksjon ikke klar. En gjennomgang av litteraturen avslørte totalt bare 300 tilfeller av NUT-karsinom i hode og nakke (), og bare 15 av disse tilfellene har vært parotidkjertel NUT-karsinom (). Pasienter med spyttkjertel NUT-karsinom varierer i alder fra 12 til 55 år (median alder 29 år) (). NUT-karsinom utvikler seg raskt og har en høy grad av ondartet invasjon, med en median overlevelsestid på 6 til 9 måneder. Åtti prosent av pasientene dør innen 1 år etter en endelig diagnose (). Selv om standardbehandlingen for NUT-karsinom i hode og nakke ikke er etablert, har multimodal behandling med systemisk kjemoterapi, kirurgi og strålebehandling blitt brukt klinisk. Kirurgi er generelt ansett som det beste valget og er relatert til forbedret prognose. Sammenlignet med strålebehandling eller kjemoterapi, kan fullstendig kirurgisk reseksjon betydelig forbedre overlevelsesraten, men en kurativ effekt er ikke garantert. De fleste pasientene trenger fortsatt strålebehandling eller kjemoterapi etter kirurgi (). Spesielt har anvendelsen av cisplatin, paclitaxel og alkylerende midler oppnådd noen fordeler i kliniske studier (). Immunterapi har vært et viktig gjennombrudd i kreftbehandling de siste årene, og har gitt nye strategier for behandling av svulster som forlenger pasientenes overlevelse. Imidlertid har immunterapi en lav effektivitetsgrad, kan ta lang tid å produsere resultater, og kan resultere i mer alvorlige og negative reaksjoner. For å overvinne disse manglene ved immunterapi kan immunterapi kombineres med andre behandlinger. Strategier som kombinerer immunkontrollpunktshemmere med målrettede terapiløsninger har blitt noen av de mest populære immunterapi-strategiene de siste årene. Etter at sykdommen utviklet seg hos pasienten vår, ble NHWD-870 (BETi) behandling startet, men dårlig effekt ble observert etter 2 sykluser. Studier har vist at det er to midler som er rettet mot NUT-BRD4 fusjon gen: histon deacetylase inhibitorer (HDACis) og BETis. Selv om disse to typer målrettede midler viser initial effekt, utvikler alle pasienter med NUT-kreft i hode og nakke som er behandlet med HDACis eller BETis, medikamentresistens og tilbakefall under behandling (). NHWD-870 er en ny type BETi. Noen forskere har funnet at NHWD-870 kan forbedre tumor immun mikro miljø og forbedre effekten av immunterapi ved å blokkere tumor-makrofag interaksjonen. Studier har vist at kombinasjonen av immun kontrollpunkt inhibitorer og BETis kan forlenge overlevelsestiden for dyr med melanom med opptil ett år (). BETis har en bedre effekt når de brukes i kombinasjon med anti-PD-1/PD-L1 antistoffer eller andre målrettede legemidler. Basert på dette, etter 2 sykluser med behandling med NHWD-870 alene, behandlet vi pasienten med 2 sykluser av en PD-1 inhibitor kombinert med en andomisert, og delvis respons (PR) ble oppnådd. Gitt den dårlige effekten av BETi alene, ble pasienten gitt NHWD-870 + andomized + en PD-1 inhibitor i 2 sykluser. Immunterapi kombinert med målrettet terapi har vært fokus for antitumorforskning de siste årene. KEYNOTE-524 studien viste at objektiv remisjonsrate (ORR) av pasienter som fikk Keytruda kombinert med andomized (den "cola kombinasjonen") som førstelinjebehandling for avansert hepatocellulært karsinom (HCC) var 46% (). ORR av pasienter som fikk PD-L1 immunkontroll inhibitor atezolizumab kombinert med antiangiogenisk legemiddel bevacizumab ("A+T") som førstelinjebehandling for ikke-opererbar HCC var 33.2% (). ORR av pasienter som fikk sintilimab kombinert med bevacizumab som førstelinjebehandling for ikke-opererbar eller metastatisk HCC var 23.4% (). Imidlertid er det fortsatt en mangel på forståelse om de grunnleggende patofysiologiske mekanismene til kombinert terapi. Noen studier har vist at antiangiogeniske legemidler kan ha en synergistisk effekt med immunkontroll inhibitorer fordi de kan forbedre tumor immunmikromiljøet (). Imidlertid er den spesifikke mekanismen som ligger til grunn for forbedringen i tumor immunmikromiljøet ikke klar, og lite er kjent om molekylmekanismen til småmolekyl-multitarget TKIs, som andomized. I mai 2021 forklarte et tverrfaglig team fra Institutt for generell kirurgi, gastroenterologi og infeksjonssykdommer ved Huashan Hospital tilknyttet Fudan University mekanismen som andomized regulerer immunmikromiljøet. Under studien fant teamet at ekspresjonen av PD-L1 ble redusert hos to pasienter med leverkreft som ble tilbakeført på kort tid etter operasjon etter å ha tatt ranvastinib i omtrent to måneder. Det er bekreftet i dyre- og in vitro-eksperimenter at andomized faktisk kan regulere ekspresjonen av PD-L1 i HCC-celler (). Påfølgende dyreeksperimenter viste at andomized regulerte PD-L1-ekspresjonen hovedsakelig ved å inhibere FGFR4-signalveien. I tillegg til å målrette FGFR4, kan andomized inhibere differensieringen av regulatoriske T-celler (Tregs), og dermed blokkere den hemmende effekten av Tregs på anti-PD-1 monoklonal antistoffterapi og resultere i betydelig forbedrede terapeutiske effekter. Disse resultatene gir ikke bare en bedre forståelse av interaksjonen mellom målrettede legemidler og immunsuppressiva, men legger også et solid grunnlag for den påfølgende kliniske anvendelsen av kombinasjonsregimer med målrettede legemidler og immunterapi. Selv om responsen hos pasienter som ble behandlet med en kombinasjon av andomiserte monoklonale antistoffer og anti-PD-1 monoklonale antistoffer er utmerket, har regimet fortsatt et begrenset anvendelsesområde og er mer egnet for pasienter med høy FGFR4-ekspresjon og Treg-infiltrasjon. Det er imidlertid behov for mer strenge, store fase III randomiserte, kontrollerte studier. LEAP-005-studien publisert av ASCO undersøkte bruken av en kombinasjon av andomiserte monoklonale antistoffer og anti-PD-1 monoklonale antistoffer som behandling for flere tumorer. Resultatene viste at kombinasjonen oppnådde gode resultater for flere tumorer. Når den ble brukt som senere linjebehandling for ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), var ORR 33%; når den ble brukt som andre linjebehandling for galleveis tumorer, nådde sykdomskontrollraten (DCR) 68%; og når den ble administrert til pasienter med PD-1 inhibitor-resistent melanom, var OS mer enn 1 år. Sammenfattningsvis, ved å gjennomgå behandlingen av denne saken, fra de publiserte resultatene, kan vi se at behandlingen av PD-1 monoklonalt antistoff kombinert med ogomized viser en positiv behandlingseffekt i tilfeller av flere svulster. Gitt at prekliniske studier har vist at BETis og regulatoriske immunkontrollpunkter har en synergistisk effekt fordi de regulerer uttrykket av immunkontrollpunktliganden PD-L1, administrerte vi NHWD-870 + ogomized og en PD-1 inhibitor. Antall kliniske studier som studerer immunterapi og målrettede immunterapi kombinasjoner øker. For pasienter med BRAFv600 mutasjon-positive, ikke-opererbare eller metastatiske melanom, godkjente FDA den første immunterapi + dual-targeting trippelmedisinregimet den 30. juli 2020: PD-L1 inhibitor atezolizumab + MEK1/2 inhibitor cobimetinib + BRAF inhibitor vemurafenib. Vi foreslår at målrettet terapi kombinert med immunterapi som har langsiktige kliniske fordeler og målrettet terapi som har høy klinisk responsrate (immunterapi + dual-targeting trippelmedisinregimer) er et ideelt valg for behandling av pasienter med sjeldne og/eller refraktære svulster og vil ikke kompromittere pasientsikkerheten. Når vi reflekterer over behandlingsprosessen av denne saken, beklager vi at vi ikke fikk det patologiske vevet av levermetastase for gendeteksjon igjen. I tillegg er mange målrettede preparater som HDACi, BETi og CDK9 fremdeles i kliniske studier. Mangelen på tilgang til disse siste legemidlene for behandling begrenser også muligheten for flere fordeler for denne saken.