En 34 år gammel mann fra Punjab-regionen i India, som hadde emigrert til Canada i 2010, utviklet gradvis en bilateral intention tremor, som ble verre over en periode på 7 år. Dette ble først diagnostisert som spinocerebellar ataksi. I løpet av de siste 2 årene hadde han opplevd ulike progressive psykiatriske forstyrrelser inkludert alvorlig depresjon, angst og humørlabilitet. Denne konstellasjonen av symptomer hadde blitt diagnostisert som depresjon, bipolar lidelse og bipolar affektiv lidelse, for hvilke forsøk på flere stemningsstabilisatorer, antidepressiva og antipsykotika hadde blitt forsøkt med begrenset, beskjeden, kortsiktig nytte. I året etter utvandringen opplevde pasienten en rask nedgang i den generelle funksjonen, markert av en hendelse som involverte en tur og et fall. Han begynte å oppleve gangustabilitet og ubalanse, stivhet, skanning av tale, dysfagi og til slutt episoder med kvelning. De nevropsykiatriske symptomene ble verre over flere måneder ettersom pasienten samtidig opplevde rastløshet, seksuell disinhibering, aggresjon og upassende sosial atferd. Sommeren 2011 hadde balansen og stivheten hans blitt ytterligere forverret, og hindret ham i å gå, og dermed fikk familien hans til å søke ytterligere medisinsk vurdering. Symptomene kulminerte i en episode av akutt dystoni på sykehuset i juli 2011, som førte til innleggelse. På tidspunktet for innleggelsen etter denne episoden, tok pasienten litium, quetiapin, propranolol og zopiclon. Pasientens familiehistorie avslørte ingen kjent slektskap og den eneste signifikante nevrologiske lidelsen var hos den nå avdøde probandens morfar som utviklet en raskt progressiv gangforstyrrelse og kognitiv svekkelse i en alder av 62 år og døde omtrent 8 måneder etter utbruddet med en førstegenerasjons CT-skanning som viste "cerebral atrofi". Neurologiske undersøkelser av probandens mor (61 år), far (62 år) og eldre søster (39 år) var normale, bortsett fra en mild intensjonstremor hos moren. Fysisk undersøkelse avslørte normale vitale tegn, men pasienten var agitert med labilt humør og sporadiske følelsesmessige utbrudd. Detaljert nevrologisk undersøkelse avslørte tilstedeværelsen av dysartri, alvorlig stivhet i både øvre og nedre ekstremiteter, hyperrefleksia i armer og ben, appendikulær dystoni, dysdiadochokinesia og truncal ataxia. Oftalmologisk undersøkelse avslørte ikke Kayser-Fleischer-ringer ved fundoskopi; pasienten kunne imidlertid ikke plasseres for en spaltelampeundersøkelse på grunn av alvorlig stivhet og tremor. Hjerte-, luftveis- og abdominalundersøkelser var umerkbare, uten bevis på hepatosplenomegali eller ascites. Det var ingen stigmata av akutt eller kronisk leversykdom, og ingen asterixis. Brain MR viste generalisert atrofi i tillegg til "giant panda sign" på nivået av midthjernen, som er forenlig med Wilsons sykdom. Abdominal ultralyd viste grov leverekogenisitet og uregelmessige konturer med en høyde på 10,2 cm i midtkjølveggen, som er forenlig med cirrhose. Leverbiopsi bekreftet grad 2-3 fibrose og brobygging, med Orcein-farge negativ for kobberavsetning (ingen direkte biokjemisk måling). En fullstendig biokjemisk og patologisk undersøkelse var negativ for viral hepatitt, alfa-1 antitrypsinsykdom, hemokromatose og autoimmun hepatitt. Ekkokardiogram viste normal ejektionsfraksjon uten hypertrofi eller unormal avsetning. Rutinemessige biokjemiske undersøkelser av blod og urin var innenfor normale grenser, inkludert en fullstendig blodtelling, utvidet elektrolyttpanel og tester av nyrefunksjon. Leverenzymer var normale, som var tester av syntetisk leverfunksjon. Tester av kobbermetabolisme viste et markert lavt serum ceruloplasmin på 0,05 (normalt, > 0,21 g/L), lavt serum kobber på 3,4 (normalt, > 11 μmol/L), og høyt 24-timers urin kobber på 1,8 (normalt, < 0,6 μmol/24 t). Pasienten ble deretter behandlet med standard chelaterende terapi og sink tilskudd. Han ble først startet på penicillamin, men opplevde vanlige beskrevne bivirkninger av alvorlig nevrologisk forverring og feber, som gjorde at han ble skiftet over til trientin, som han fortsatt tar sammen med sink. Hans 24-timers urin kobber verdi steg ti ganger til 17,7 μmol etter 3 uker med chelaterende terapi. Pasientens psykiatriske problemer ble i stor grad løst, men han ble værende på de nevnte psykotrope medisinene. Han har gjort små fremskritt når det gjelder gjenvinning av nevrologisk funksjon, men er fortsatt stum, rullestolbundet og dystonisk, til tross for moderat kognitiv gjenvinning når det ble vurdert ett år etter innledning av behandling. Basert på pasientens historie med en alvorlig progressiv nevrologisk lidelse med symptomer/tegn fra basalganglia, ataksi og en stor psykiatrisk historie, ble diagnoser av enten WD eller genetisk prionsykdom vurdert, og DNA-sekvensanalyse av ATP7B og PRNP ble forespurt. Analyse av ATP7B-genet ble utført av University of Chicago Genetic Services Laboratory i Chicago, Illinois gjennom Sanger-sekvensering av alle kodende eksoner og intron/ekson-grenser (referansesekvens: GenBank NM_000053, transkripsjonsvariant 1). Sanger-sekvensering av det enkelte kodende eksonet (ekson 2) av PRNP-genet ble utført av Canadian Creutzfeldt-Jakob Disease Surveillance System, Public Health Agency of Canada (referansesekvens: GenBank M13899). DNA-sekvensering avslørte at pasienten var en sammensatt heterozygot for to forskjellige ATP7B-sekvensvarianter (c.2165dupT; c.4039G > A). Hans PRNP-gen manglet kjente patogene sekvensvarianter, men han var heterozygot for en ikke-synonym sekvensvariant (c.160G > A, p.Gly54Ser), samt homozygot (ATG/ATG) for en vanlig, ikke-patogen enkeltnukleotidpolymorfisme (c.385A > G, p.Met129Val) ved kodon 129. En familjestudie avslørte at foreldrene til probanden var bærere av en av de to forskjellige ATP7B-mutasjonene (c.2165dupT hos faren og c.4039G > A hos moren). Hans mor hadde den PRNP c.160G > A-varianten og var heterozygot ATG/GTG (Met/Val) ved kodon 129, mens hans far ikke hadde den PRNP c.160G > A-varianten og var homozygot ATG/ATG (Met + Met) ved kodon 129. Søsteren til probanden ble funnet å være en sammensatt heterozygot for de samme to ATP7B-variantene som broren hadde, mens hun manglet c.160G > A-varianten og var heterozygot ATG/GTG (Met + Val) ved kodon 129 i PRNP. Imidlertid var hun asymptomatisk, med en normal biokjemisk fenotype for Wilsons sykdom med et lavt serum kobbernivå på 2,1 umol/L, et lavt ceruloplasmin på 0,12 g/L og et høyt 24 timers urin kobernivå på 1,1 umol (normale verdier som ovenfor), til tross for at hun hadde en normal MR og nevrologisk undersøkelse.