Una ragazza di 17 anni è stata indirizzata alla nostra clinica di endocrinologia per lesioni ipercheratiche e pigmentate sul collo e sul tronco, che erano comparse quando aveva 4 anni. La sua altezza era nella norma durante l'infanzia (< 4 anni), ma gradualmente ha iniziato a essere al di sotto della curva di crescita normale, con conseguente bassa statura da adulta. La paziente è la prima figlia di una coppia cinese non imparentata. La madre ha partorito per via vaginale dopo una gravidanza a termine. La neonata pesava 4 kg e misurava 50 cm. Non presentava difetti neurologici o anomalie scheletriche, né diabete mellito o sintomi correlati, né storia familiare di cancro. I genitori, la sorella minore e il fratello della paziente non avevano una storia medica significativa. I livelli di ormone tiroideo, cortisolo e androgeni erano entro il range normale (il livello di testosterone indicato nella Tabella era al di sotto del range di riferimento, abbiamo testato il testosterone una volta ancora e il valore era normale: 31,8 ng/dl). La glicemia a digiuno e il livello di insulina a digiuno erano 88,2 mg/dL e 13,78μU/ml, rispettivamente. L'indice di valutazione dell'omeostasi per la resistenza all'insulina (HOMA-IR) come risultato dell'insulina a digiuno (mUI/ml) × glucosio (mmol/l) /22,5 era 3,0. Questo risultato non indicava alcuna resistenza all'insulina. Questi risultati escludevano la diagnosi di resistenza all'insulina, T2D, sindrome di Cushing e iperandrogenismo. L'esame a raggi X (effettuato a 14 anni) non ha rivelato anomalie della proband e dei suoi genitori. Il DNA genomico è stato estratto dal sangue utilizzando un QIAamp DNA Mini Kit (Qiagen China Co., Ltd., Shanghai, Cina) secondo le raccomandazioni del produttore. Abbiamo prima eseguito il sequenziamento dell'intero esoma per la proband. Successivamente, sulla base dei risultati del sequenziamento dell'intero esoma, la presenza della mutazione nella proband e nei suoi genitori è stata confermata con il sequenziamento diretto di Sanger dell'esone interessato. Tutti gli esoni codificanti sono stati arricchiti utilizzando il xGen Exome Research Panel v1.0 (Integrated DNA Technology, Inc). Le librerie di DNA catturate sono state sequenziate su Illumina Hiseq X Ten secondo le istruzioni del produttore per le letture di 150 bp a fine accoppiato. Le varianti sono state considerate come mutazioni patogene se mostravano i seguenti componenti: i) rare o assenti nei database genomici di cui sopra; ii) variazione che si prevede abbia un effetto drastico sulla proteina (mutazione nonsense, mutazione da cambiamento di frame, mutazione in un sito di splicing o mutazione nonsense è altamente conservata tra le specie); e iii) variazione che si prevede sia dannosa. Il sequenziamento Sanger dell'esone interessato in FGFR3 è stato effettuato su campioni di DNA del probando e dei suoi genitori. In base alla sequenza di DNA del gene FGFR3, sono stati progettati i primer dell'esone 14 di FGFR3 utilizzando il software Primer Premier 5. Gli effetti funzionali delle varianti proteiche sono stati previsti da PolyPhen2 (O), SIFT () e Mutation Taster (). Attraverso l'estrazione di dati, combinata con le caratteristiche genetiche e le manifestazioni cliniche, abbiamo identificato una mutazione eterozigote c.1949A > C, p. Lys650Thr in FGFR3 del probando, che è considerata una mutazione patogena. Poiché i genitori del probando non erano portatori della mutazione, la mutazione identificata nel probando è stata una mutazione de novo. La conferma del sequenziamento di Sanger è mostrata nella Fig.. La mutazione ha causato un cambiamento nella proteina da K a T in p. Lys650, che si trova nell'esone 14 di FGFR3. La patogenicità della mutazione su ossa e pelle è stata precedentemente riportata [–] ed è stata confermata utilizzando 3 diversi programmi software (le scale di punteggio previste della mutazione da ciascun programma software sono mostrate nel file supplementare: Tabella S1): SIFT (0), PolyPhen-2 (1) e Mutation taster (causante di malattia).