Un uomo di 22 anni è stato ammesso al nostro ospedale per un trapianto renale. Era il terzo di cinque figli di genitori non consanguinei. Non vi era alcuna storia di grave ittero neonatale. La porpora delle estremità inferiori, la trombocitopenia e la proteinuria si sono verificate senza alcuna causa precipitante all'età di 6 anni, e la sindrome emolitico-uremica (HUS) è stata diagnosticata. Questo episodio è scomparso spontaneamente senza alcun trattamento, ma si sono verificate ripetute recidive e la sua funzione renale si è gradualmente deteriorata. Nel 1990, all'età di 22 anni, è stata iniziata l'emodialisi per la malattia renale allo stadio terminale (ESRD) insieme alla comparsa di un infarto cerebrale. Dopo 4 mesi, è stato effettuato un trapianto di rene da donatore vivente. La terapia immunosoppressiva comprendeva prednisolone (70 mg al giorno), ciclosporina (420 mg al giorno), globulina antilinfociti (1 g al giorno) e azatioprina (100 mg al giorno). A 7 giorni dall'intervento, si è sviluppata trombocitopenia (23,1-1,8 × 104/μL) ed emolisi (Hb: 10,3-8,2 g/dL), insieme ad un aumento della creatinina sierica (1,1-2,1 mg/dL), della lattato deidrogenasi (LDH: 208-785 IU) e della bilirubina totale (0,4-2,2 mg/dL). La haptoglobina è diminuita a 3,4 mg/dL. Anche i livelli sierici di C3 e C4 sono diminuiti (C3: 63,0-51,7 mg/dL, range normale; 83-177 mg/dL, C4: 34,4-22,9, range normale; 15-45 mg/dL). Si sospettava che l'attivazione della HUS fosse causata dalla ciclosporina, quindi è stata sostituita con deossipergualina (200 mg al giorno). Dopo la terapia con metilprednisolone (500 mg/giorno per 3 giorni) e l'infusione di plasma fresco congelato (FFP) (800 ml × 5 giorni), la HUS è scomparsa temporaneamente. Tuttavia, si sono verificate frequenti recidive di HUS, quindi l'azatioprina è stata cambiata in mizoribina e muromonab-CD3 è stato somministrato. Lo scambio di plasma o l'infusione di FFP è stato efficace per la cessazione di ogni episodio di HUS. Dopo 50 giorni, si è verificata un'emorragia cerebrale, seguita da sanguinamento gastrointestinale a 90 giorni. Quindi la HUS è ricomparsa con trombocitopenia ed emolisi, che era refrattaria allo scambio di plasma o all'infusione di FFP, e la sua funzione renale si è gradualmente deteriorata. Nel maggio 1991, è stato rimosso il trapianto di rene e l'emodialisi è stata riavviata. L'esame del rene resecato ha mostrato trombi, gonfiore delle cellule endoteliali e numerosi globuli rossi nei glomeruli e nelle piccole arterie. Dopo la nefrectomia, il sanguinamento del digiuno è stato trattato mediante embolizzazione arteriosa transcatetere di una malformazione arterovenosa nella zona dell'arteria mesenterica superiore. Anche dopo la ripresa dell'emodialisi, si sono verificati attacchi ischemici transitori e infarto cerebrale ogni volta che la conta piastrinica diminuiva spontaneamente, scomparendo in risposta all'infusione di FFP. Tuttavia, il TTP è diventato refrattario al FFP nel 1998. Poiché la scintigrafia piastrinica all'indio mostrava un elevato assorbimento nella milza e le sue piastrine avevano una breve durata di vita (1,76 giorni), è stata eseguita la splenectomia per prevenire un'eccessiva distruzione piastrinica. Successivamente, gli episodi trombotici che richiedevano l'infusione di FFP non si sono verificati per 10 anni fino al 2008. Durante questo periodo di remissione, il livello sierico di C3 era sempre inferiore al normale e il C4 sierico era normale, mentre il livello di C3 diminuiva ulteriormente con ogni episodio di TTP. Quando si è verificato un infarto cerebrale con trombocitopenia all'età di 39 anni, l'attività ADAMTS13 plasmatica era inferiore al 5% del normale, come misurato dal saggio FRETS-VWF73 [], mentre l'inibitore ADAMTS13 era negativo (<0,5 unità Bethesda/mL) []; è stata diagnosticata la USS perché aveva una grave carenza di attività ADAMTS13 senza alcun inibitore rilevabile in concomitanza con i criteri clinici appropriati. Sebbene gli episodi trombotici siano diminuiti a seguito dell'infusione di FFP, è morto improvvisamente dopo l'emodialisi nel 2010 all'età di 41 anni. Dopo la morte del paziente, abbiamo misurato l'attività ADAMTS13 plasmatica e l'inibitore nei suoi genitori utilizzando un ELISA cromogenico []; entrambi avevano un'attività ADAMTS13 intorno al 30% del normale e l'inibitore era negativo. Dopo aver ottenuto il consenso dei genitori, è stata effettuata un'analisi genetica del paziente e dei genitori con l'approvazione dei comitati etici della Nara Medical University, del National Cerebral and Cardiovascular Center e del Toranomon Hospital. L'analisi genetica del paziente è stata effettuata presso il National Cerebral and Cardiovascular Center utilizzando DNA estratto dalla milza resecata. Per i genitori, l'analisi è stata effettuata presso il Dipartimento di Medicina della Trasfusione di Sangue della Nara Medical University. È stato dimostrato che il paziente presentava mutazioni eterozigoti composte di ADAMTS13, comprendenti una mutazione missenso nell'esone 26 (c.T3650C che causa p.I1217T) ereditata dal padre e una mutazione missenso nell'esone 21 (c.G2723A che causa p.C908Y) ereditata dalla madre. Tali risultati hanno confermato la diagnosi di TTP congenita (USS). È ampiamente riconosciuto che la TTP è associata ad anomalie renali, con insufficienza renale secondaria ai danni causati da microtrombi che si sviluppano a causa della ridotta attività plasmatica di ADAMTS13. Le comuni manifestazioni renali della TTP sono la proteinuria e l'ematuria. L'insufficienza renale acuta (ARF) colpisce l'11% dei pazienti con TTP congenita grave e spesso si ripresenta con esacerbazione di questa malattia []. Sebbene l'ARF che richiede la dialisi sia stata segnalata come meno frequente (0-9.7%) in quattro serie di pazienti con TTP acquisita [-], la percentuale di pazienti con TTP congenita che hanno bisogno di dialisi regolare non è chiara. Tsai et al. [] hanno riferito che cinque dei nove pazienti con USS sono progrediti verso ESRD che richiedeva la dialisi, e tre di loro hanno avuto episodi di ARF. Pertanto, ripetuti episodi di ARF possono essere associati alla progressione verso ESRD. Poiché l'infusione di plasma è efficace per l'esacerbazione acuta della TTP congenita, lo scambio di plasma è il trattamento standard. Nei pazienti con TTP recidivante e/o refrattaria, la splenectomia può essere efficace. Il meccanismo è presumibilmente quello per cui la splenectomia riduce la produzione di autoanticorpi rimuovendo un grande serbatoio di linfociti B [], il che è una spiegazione ragionevole per i pazienti con TTP acquisita e livelli elevati di inibitore ADAMTS13. Tuttavia, Snider et al. [] hanno riferito un paziente con TTP congenita recidivante e refrattaria che è rimasto in completa remissione clinica per 4 anni dopo la splenectomia. Nel nostro paziente, la remissione della TTP è durata 10 anni dopo la splenectomia, ma l'effetto è stato limitato. Il meccanismo per cui la splenectomia migliora la TTP congenita è sconosciuto, sebbene sia possibile che uno stato come la trombocitopenia idiopatica porpora (ITP) potesse coesistere con la TTP nel nostro paziente perché la sua breve durata di vita delle piastrine era compatibile con l'ITP. Dal momento che la TTP è rimasta in remissione per 10 anni dopo la splenectomia senza la necessità di FFP, questo caso dimostra che la splenectomia può essere un'opzione utile per la TTP congenita recidivante/refrattaria. C'è stato solo un precedente caso di trapianto renale per insufficienza renale cronica in un paziente con TTP congenita, e l'innesto ha mostrato un precoce fallimento a causa della recidiva della malattia []. Nel nostro caso, l'innesto ha anche fallito a causa della TTP recidivante cronica solo 5 mesi dopo il trapianto. Pertanto, il trapianto renale potrebbe non essere un'opzione fattibile per ESRD in pazienti con TTP congenita. Sono state segnalate diverse mutazioni del gene ADAMTS13 nella TTP congenita. Si ritiene che specifiche mutazioni ADAMTS13 siano più comuni tra alcune etnie []. Fujimura et al. [] hanno valutato 43 pazienti con TTP in Giappone e hanno riscontrato mutazioni ADAMTS13 specifiche per gli individui giapponesi con TTP congenita. Il paziente in esame presentava p.C908Y con ereditarietà materna, che è una delle comuni mutazioni ADAMTS13 riscontrate nei pazienti giapponesi [] Tuttavia, il paziente presentava anche p.I1271T (ereditarietà paterna) e questo non è mai stato riscontrato prima in pazienti giapponesi, sebbene sia coerente con la mutazione missenso riscontrata da Park et al. [] in un paziente coreano con TTP congenita che ha complicato la malattia di moyamoya. Fujimura et al. [] hanno riferito che due dei 43 pazienti con TTP congenita hanno progredito verso ESRD che ha richiesto la dialisi. Uno di loro era omozigote per c.414 + 1G > A, mentre l'altro era eterozigote per c.1885delT (ereditarietà paterna) e p.C908Y (ereditarietà materna). Tuttavia, queste mutazioni sono state rilevate anche in alcuni dei loro pazienti con TTP senza progressione verso la dialisi. Infatti, cinque dei 43 pazienti presentavano la mutazione p.C908Y che è stata rilevata nel nostro caso, ma solo uno di loro è progredito verso la dialisi durante il follow-up. Pertanto, come hanno concluso Tsai et al. [], il rapporto tra la mutazione ADAMTS13 e la prognosi renale rimane incerta []. Per quanto riguarda il verificarsi di insufficienza renale in questo paziente, potrebbe essere importante concentrarsi sul sistema del complemento. Ruiz-Torres et al. [] hanno studiato pazienti con microangiopatia trombotica con deficit congenito di ADAMTS13 e pazienti con inibitori ADAMTS 13, e hanno riferito che quattro su sei pazienti (66%) hanno mostrato una moderata diminuzione di C3 nella fase acuta, che è indicativa di attivazione e consumo del complemento. Hanno ipotizzato che i microtrombi piastrinici causassero l'attivazione della via alternativa in pazienti con deficit congenito di ADAMTS13. Inoltre, Noris et al. [] hanno riferito di due sorelle che avevano le stesse mutazioni ADAMTS13 eterozigoti, mentre una sorella aveva anche una mutazione eterozigotica del gene che codifica per il fattore di complemento H, un fattore plasmatico che inibisce l'attivazione della via alternativa. La seconda sorella aveva una malattia grave, con coinvolgimento renale che richiedeva dialisi cronica, e alla fine è morta per un ictus. Aveva livelli di C3 subnormali e livelli di C4 normali. Inoltre, uno dei quattro pazienti con TTP congenita riferiti da Ruiz-Torres et al. aveva un livello di C3 subnormale anche in remissione e il suo livello di creatinina sierica era di 5,73 mg/dL, suggerendo una ESRD. Considerando questi rapporti, alcuni pazienti con TTP congenita possono avere livelli di C3 persistentemente bassi che possono essere associati a una prognosi renale peggiore. I risultati nel nostro caso sembrano supportare questa ipotesi. Se un livello di C3 persistentemente depresso e un livello di C4 normale, che indica l'attivazione selettiva della via alternativa, sono una delle cause della TTP grave, l'anticorpo monoclonale eculizumab può essere un trattamento efficace per la TTP refrattaria. Infatti, Chapin et al. [] hanno riferito che eculizumab è stato efficace per la TTP refrattaria, quindi l'uso di eculizumab potrebbe essere stato un buon trattamento nel nostro caso.