Una bambina di 10 anni e 3 mesi si è presentata al Children's Walk-in Endocrinology Center (CWEC) di Bushehr, situato sulla costa settentrionale del Golfo Persico, accompagnata dai genitori, con la principale lamentela di bassa statura e ritardo della crescita. Era la prima bambina di genitori non consanguinei persiani del sud dell'Iran. Suo padre era un ingegnere e sua madre era un'insegnante. La famiglia aveva un elevato status socioeconomico e psicologico normale. La seconda bambina della famiglia era una bambina di 4 anni e mezzo con normale crescita e sviluppo che non aveva richiesto alcuna attenzione medica specifica. La paziente era il prodotto di un parto vaginale normale a un'età gestazionale di 32 settimane, con un peso alla nascita di 2400 g. La sua lunghezza alla nascita e la circonferenza della testa erano di 41 e 30 cm, rispettivamente. Era stata concepita quando sua madre aveva 26 anni e suo padre 32 anni. Secondo il grafico di crescita infantile della paziente, era nel terzo percentile nei primi 4 mesi, e ha continuato a salire nel terzo percentile per età e sesso con una normale velocità di crescita fino all'età di 2 anni. Non erano disponibili sufficienti informazioni sulla sua velocità di crescita oltre tale età. Tra i 4 e i 9 anni, a causa di un ritardo della crescita e della bassa statura, era stata visitata in modo intermittente da endocrinologi. In quel periodo erano stati effettuati tre test provocatori dell'ormone della crescita (GH). Il primo era stato condotto con la provocazione della levodopa quando aveva 4,9 anni. Il secondo e il terzo test erano stati effettuati con la provocazione della clonidina (5 mcg/kg) quando aveva 7,8 e 9,1 anni, rispettivamente. I risultati dei test provocatori dell'ormone della crescita erano stati 5,11 ng/mL (a 4,9 anni), 10,5 ng/mL (a 7,8 anni) e 6,99 ng/mL (a 9,1 anni). Due dei test non avevano mostrato alcuna risposta, e quindi era stata iniziata una terapia sostitutiva con GH [somatropina, NordiLet pen 5 mg/1,5 ml (35 mcg/kg/giorno)] somministrata tramite iniezioni sottocutanee, ogni notte, sei volte alla settimana. Otto mesi dopo, il trattamento era stato interrotto perché la paziente non aveva ottenuto un'accettabile velocità di crescita e altezza. Oltre al trattamento di cui sopra, assumeva integratori orali tra cui 5 mg di zinco al giorno e multivitaminici, ma i suoi genitori non erano a conoscenza dell'esatta dose e tipo di vitamine. Altre patologie che erano state inizialmente controllate in questo caso erano i test della funzione tiroidea, lo screening per la celiachia e i test della funzione renale e epatica, che erano tutti a livelli normali (Tabella). Una radiografia standard della mano sinistra e del polso non aveva rilevato anomalie, e l'età ossea, secondo Greulich e Pyle, era di 7 anni per un'età cronologica di 8,2 anni. Non erano disponibili altre informazioni dettagliate sulla sua velocità di crescita e sulla gestione. Nel momento in cui la paziente si è presentata al CWEC, non assumeva alcun farmaco prescritto o da banco da circa un anno. Era una studentessa di quinta elementare e un po' indietro rispetto alla sua classe. Era bassa e magra, con un'altezza di 118 cm. Il punteggio di deviazione standard dell'altezza (SDS) era di −3,3 e il peso era di 19 kg. La madre era alta 159,5 cm e il padre 167 cm. Altezza media dei genitori (MPH) = (altezza della madre + altezza del padre/2) − 6,5 cm = 156,75 cm Altezza target (TH) = 161,25 cm (calcolata con il metodo di Tanner con una correzione aggiuntiva per la tendenza secolare = MPH + 4,5 cm) [] TH SDS era pari a −0,3. La differenza tra TH SDS e altezza paziente SDS era pari a −3 SD. Durante la prima visita, i segni vitali erano normali (pressione arteriosa 90/60 mmHg, frequenza cardiaca 98 battiti al minuto e temperatura 36,8 °C). L'esame fisico indicava una lieve retrognatia e micrognatia. I genitori affermarono che il viso era simile a quello della nonna paterna. Non presentava segni di pubertà. La valutazione neurologica e altri aspetti dell'esame fisico, tra cui torace, cuore, addome, estremità e genitali, erano normali. Inizialmente, abbiamo preso in considerazione il fatto che era piccola per età gestazionale (SGA) alla nascita (basso peso alla nascita e altezza SDS < −1.88 dopo i 2 anni di età []), non era in grado di raggiungere il normale grafico di crescita dall'età di 4 anni, e aveva avuto due test GH non reattivi, e le è stata diagnosticata SGA senza crescita di recupero. Le è stato somministrato GH [somatropina (NordiLet pen 5 mg/1.5 mL) 35 mcg/kg/giorno, iniezioni sottocutanee sette notti a settimana]. Le è stato anche somministrato un regime di multivitaminici (Nature Made Multivitamin Complete tablet), una compressa sei volte a settimana. La funzione renale, epatica e tiroidea, l'emocromo completo, la biochimica, l'analisi delle urine e gli studi sulla celiachia sono stati nuovamente richiesti e tutti erano entro i normali intervalli (Tabella). Un anno dopo aver iniziato questo cocktail di trattamento, la velocità di crescita non era migliorata secondo le nostre aspettative. L'altezza SDS era di −3.4, e l'incremento dell'altezza SDS era di −0.1. In quel momento, abbiamo effettuato un altro esame fisico e abbiamo scoperto che la paziente aveva un palato alto e un attaccatura dei capelli posteriore bassa. Non presentava altri segni somatici di TS, tra cui collo corto, scoliosi, cubitus valgus, quarto metacarpo o metatarsale corto o deformità di Madelung. Il passo successivo e finale della nostra indagine è stato richiedere uno screening del cariotipo, che ha confermato una diagnosi di TS, nonostante il cariotipo non fosse tipico di TS. Sono state studiate ventuno metafasi basate sulla tecnica della banda G (GTG) di tripsina-Giemsa con risoluzione di 400-550 bande. L'analisi cromosomica ha rivelato un complemento cromosomico femminile anomalo in tutte le cellule esaminate con un singolo cromosoma X e una traslocazione robertsoniana bilanciata tra i bracci lunghi dei cromosomi 13 e 14. Il risultato ha mostrato un cariotipo TS con 44,X,der(13;14)(q10;q10). L'analisi del cariotipo della madre e della sorella è risultata normale (46,XX), mentre quella del padre ha mostrato una traslocazione robertsoniana bilanciata tra i bracci lunghi dei cromosomi 13 e 14, simile a quella della paziente [45,XY,der(13;14)(q10;q10)]. Sembra che la traslocazione bilanciata sia stata trasmessa dal padre. Non abbiamo determinato se l'origine del singolo cromosoma X sia paterna o materna. Quando la diagnosi di TS fu confermata all'età di 11,9 anni, aumentammo la dose di GH a 50 mcg/kg/giorno, e al trattamento fu aggiunto l'oxandrolone orale (0,04 mg/kg/notte). Le valutazioni cardiache e renali erano normali. Le sue misurazioni annuali della pressione arteriosa erano entro il range normale (in media 85/60 mmHg). La sonografia addominale dimostrò un utero rudimentale, e le ovaie non erano visibili. La paziente veniva visitata ogni 6-12 mesi, e la sua altezza, peso e velocità di crescita venivano misurati, oltre all'esame fisico generale e alla valutazione dei recenti risultati ematici. Nei primi 15 mesi del suo trattamento e follow-up, la sua altezza aumentò di 6 cm (Tabella). L'aumento dell'altezza SDS è stato di −0,5 SD, che non è stato sufficiente. Ancora una volta, abbiamo controllato la funzione tiroidea e l'immunoglobulina A (IgA) anti-transglutaminasi tissutale (TTG) sierica, e abbiamo eseguito test fecali per rilevare eventuali evidenze di malattie autoimmuni della tiroide, celiache o infiammatorie intestinali. Tutti i risultati erano entro il range normale (Tabella). A quel punto, aveva 14 anni, con un'altezza di 137 cm (SDS = −3,6) e un peso di 31 kg. L'aumento dell'altezza nel secondo anno di trattamento è stato di +0,3 SD (Tabella). Questa giovane è ancora in trattamento con GH (NordiLet pen 50 mcg/kg/day) e oxandrolone. Non abbiamo ancora iniziato la terapia sostitutiva con estrogeni, in quanto l'aumento finale dell'altezza era la prima preoccupazione, ma sarà considerata nel nostro prossimo passo del trattamento. L'ultima misurazione dell'età ossea, secondo Greulich e Pyle, era di 11,9 anni, con età cronologica di 13,5 anni. Se la diagnosi fosse stata fatta prima e il GH fosse stato iniziato con una dose più elevata sin dall'inizio, si sarebbe previsto che la sua altezza sarebbe stata maggiore []. Quando la condizione è stata discussa con i suoi genitori, questi sono diventati ansiosi e inizialmente hanno negato. Successivamente hanno accettato la situazione, soprattutto quando le caratteristiche della sindrome sono state spiegate loro in modo dettagliato. Sono stati molto collaborativi e hanno incoraggiato la figlia a prendere con attenzione le medicine. Tuttavia, i genitori hanno deciso di non informare la paziente della diagnosi esatta, poiché erano preoccupati che potesse influenzare la sua salute mentale. Sebbene sia la paziente che i suoi genitori siano stati infelici e delusi dal fatto che ci sia voluto più di un decennio per chiarire la diagnosi, nonostante il fatto che spesso cercassero assistenza medica, hanno riconosciuto che la TS non è una condizione comune e che se ci fosse stata una maggiore consapevolezza dei sintomi e della diagnosi di questa sindrome tra i medici, in particolare tra gli endocrinologi, la situazione avrebbe potuto essere gestita prima e il risultato sarebbe stato più accettabile.