Un paziente maschio di 20 anni di origine bangladeshi è stato indirizzato alla clinica ambulatoriale del nostro reparto di reumatologia con poliartrite (settimana 0, cronologia degli eventi mostrata nel file supplementare: Fig. S1). Durante la prima visita, il paziente riferiva poliartralgia, affaticamento e dispnea da sforzo da 3-4 settimane. Perdita di peso, mal di gola e tosse non produttiva erano presenti da 2 mesi e aveva avuto un episodio isolato di temperatura elevata una settimana prima. Il paziente non fumava e non riferiva alcuna malattia precedente, allergia o viaggio recente. Si era trasferito in Austria 3 anni prima e nessuno dei membri della famiglia aveva riferito sintomi simili in qualsiasi momento. All'esame clinico, le articolazioni interfalangee prossimali (PIP), metacarpofalangee (MCP) e carpometacarpali (CMC) erano gonfie e dolenti, si notava una sottile debolezza muscolare prossimale negli arti inferiori. La pelle sulle articolazioni PIP e DIP mostrava una minima decolorazione marrone non palpabile, le spalle e le braccia erano coperti da piccole papule ipercheratotiche, era presente il segno di Gottron (mostrato nelle figure da a a c). Le indagini di laboratorio hanno mostrato un leggero aumento della proteina C-reattiva (CRP) a 0,6 mg/dL, della ferritina a 3933 μg/L, dell'aspartato aminotransferasi (ASAT) a 262 U/L, dell'alanina aminotransferasi (ALAT) a 240 U/L, della gamma-glutamil transferasi (GGT) a 197 U/L, della lattato deidrogenasi (LDH) a 575 U/L, della creatina chinasi (CK) a 246 U/L e dell'aldolasi a 20,8 U/L. Sono stati rilevati anticorpi IgG (Ab) positivi senza Ab IgM contro citomegalo, Epstein-Barr, herpes simplex 1 e 2 e virus varicella-zoster. Un test di rilascio di interferone con gli antigeni ESAT-6 e CFP-10 di Mycobacterium tuberculosis non è risultato reattivo. L'immuno-sierologia ha rivelato anticorpi antinucleo (ANA) con un pattern a macchioline fini a un titolo di 1:320, anti-Ro-60 Ab a 23 U/mL (ULN ≤ 10 U/mL) e, soprattutto, anti-MDA-5 Ab a 14 U/mL (ULN ≤ 10 U/mL). L'esame microscopico di sezioni della pelle colorate con ematoxilina-eosina (H&E) ha rivelato tappi cheratosiformi all'interno di ostie follicolari dilatate, simili a quelli osservati nella cheratosi pilare (mostrati nella figura d). Inoltre, è stato osservato un infiltrato linfocitario perivascolare sparso e una marcata deposizione periferollicolare di mucine acide, come si vede nella colorazione con blu alcian (mostrata nella figura e). La tomografia computerizzata (TC) del torace (mostrata nella Fig. I, II) alla settimana 2 mostrava consolidamenti irregolari e aree di opacità a vetro smerigliato nella periferia di entrambi i lobi inferiori e sottili ispessimenti delle pareti bronchiali e steatosi epatica. In base ai sintomi respiratori e muscoloscheletrici, ai cambiamenti della pelle clinicamente e istologicamente compatibili con la dermatomiosite, ai risultati di laboratorio e al profilo auto Ab, si sospettava una dermatomiosite ipomiofatica associata ad anti-MDA5 con malattia polmonare interstiziale (DM-ILD). Il paziente è stato ammesso al nostro reparto per una broncoscopia con lavaggio broncoalveolare (BAL), biopsia muscolare e successivo inizio di una terapia immunosoppressiva. All'ammissione è stato ottenuto un test rt-PCR negativo per SARS-CoV-2. Un'MRI a contrasto con gadolinio a 3 tesla ha rivelato alterazioni del segnale iperintenso bilaterale sature di grasso T2 dei muscoli del polpaccio prossimali bilaterali compatibili con la miosite (mostrata nella figura). Nel frattempo, le condizioni generali del paziente e i sintomi iniziali, tra cui dispnea da sforzo, tosse e dolori muscolari, erano migliorati spontaneamente. Una broncoscopia a fibra ottica alla settimana 4 ha mostrato molteplici placche nodulari bianche, che si estendevano dalla laringe alla maggior parte del tratto bronchiale (mostrata nella figura VII). Le biopsie delle lesioni delle placche hanno mostrato un infiltrato linfo- e granulocitario non specifico, la citologia del lavaggio ha rivelato un'alveolite a cellule miste. Il primo giorno dopo la broncoscopia, il paziente ha avuto una febbre lieve e il test RT-PCR per SARS-CoV-2, eseguito di routine, è risultato positivo, con un ciclo soglia di 41,6, e poche ore dopo di 40,2. Il RT-PCR per SARS-CoV-2 dal BAL è risultato negativo. Il paziente è stato isolato per sospetto di un'infezione incipiente da SARS-CoV-2 e la biopsia muscolare è stata posticipata. Il ciclo di soglia non è mai sceso al di sotto di 40 e tutti i test SARS-CoV-2 nei 3 giorni successivi sono stati negativi. Pertanto, è stata effettuata un'analisi degli anticorpi IgG contro la proteina spike SARS-CoV-2 e gli antigeni nucleocapsidi da un campione di biobanca conservato in un momento in cui non era ancora stata rilevata alcuna positività alla PCR. Entrambi gli anticorpi testati sono risultati positivi, il che fa pensare a una precedente infezione da COVID-19. In seguito a un'indagine specifica, il paziente ha riferito di aver trascorso diverse ore alla guida di un'auto insieme a un amico, che è risultato positivo alla SARS-CoV-2 il giorno successivo. Dopo la guida, il paziente ha ricordato una temperatura corporea elevata, tosse e debolezza generale, compatibili con un decorso lieve di COVID-19, ma non è mai stato sottoposto a test per la SARS-CoV-2. Il paziente non è stato vaccinato contro la SARS-CoV-2 al momento della presentazione. Nei giorni successivi, il paziente ha sviluppato una grave dispnea con saturazioni periferiche di ossigeno inferiori all'85% e ha richiesto una terapia intensiva con ossigeno. L'aumento dei livelli di CRP e LDH, accompagnato da una tosse secca, ha sollevato il sospetto di una polmonite da pneumocisti (PCP). Il trimetoprim/sulfametossazolo è stato iniziato prima che i risultati dei test per beta-D-glucano, galatomannano e PCR e coltivazione per pneumocisti fossero disponibili. Tutti questi sono risultati negativi. È stata eseguita una seconda broncoscopia diagnostica che ha mostrato aree progressive di leucoplachia e una mucosa altamente vulnerabile. Non è stata riscontrata la presenza di pneumocisti o di altri patogeni rilevanti nel BAL. La biopsia polmonare ha rivelato una bronchite acuta con completa metaplasia squamosa e risultati coerenti con una polmonite da organizzazione (OP) o un danno alveolare diffuso (DAD), come si è visto sia nella DM-ILD che nella ARDS correlata a COVID (mostrata nella Fig. VIII). Una TAC di follow-up del torace alla settimana 6 (mostrata nella Fig. III, IV) ha rivelato una progressione delle opacità e delle consolidazioni del vetro smerigliato in entrambi i lobi inferiori, nonché una linfoadenopatia mediastinica. La comparsa di vesciche sulle labbra e il dolore orofaringeo hanno fatto sospettare un'infezione erpetiforme. Sono stati ordinati ulteriori esami microbiologici e, alla luce del rapido deterioramento delle condizioni generali e respiratorie del paziente, è stato adottato un approccio multifattoriale con terapia a impulsi glucocorticoidi (250 mg di prednisolone per via endovenosa), aciclovir e trimetoprim/sulfametossazolo. Nonostante questo e la terapia con ossigeno nasale ad alto flusso, le condizioni respiratorie sono peggiorate, rendendo necessario il trasferimento in unità di terapia intensiva (ICU) alla settimana 7. Il continuo deterioramento respiratorio ha portato a una ventilazione invasiva. I livelli di CRP e IL-6 sono aumentati eccessivamente (mostrati nel file supplementare: Fig. S2), mentre la procalcitonina è rimasta entro i limiti normali, suggerendo uno stato iperinfiammatorio senza una rilevante infezione batterica. Il paziente non ha soddisfatto i criteri per una diagnosi di linfohistiocitosi emofagocitica. È stata presa in considerazione anche la diagnosi differenziale di una ricaduta di COVID-19. Abbiamo effettuato una revisione della letteratura completa sulla terapia per RP-ILD in DM [–] e tempesta di citochine da COVID-19 e lesioni polmonari associate [–] disponibile a marzo 2021. Dopo una discussione interdisciplinare, abbiamo continuato con glucocorticoidi ad alte dosi e abbiamo iniziato con ciclofosfamide e tacrolimus a causa della rapida progressione della malattia. La colchicina è stata aggiunta a causa dello stato iperinfiammatorio. La somministrazione di caspofungina, piperacillina/tazobactam e doxiciclina è seguita per la profilassi delle infezioni in condizioni di forte immunosoppressione. Sono stati discussi gli immunoglobulini per via endovenosa, così come tocilizumab e gli inibitori di JAK. Tuttavia, poiché la combinazione immunosoppressiva aggressiva già implementata non ha dato il risultato desiderato e c'era una seria preoccupazione per il potenziale danno di un'ulteriore escalation, non abbiamo proceduto con l'espansione dell'immunosoppressione, per la quale avevamo solo prove insufficienti al momento dell'evento. Nonostante gli sforzi di ventilazione elevati, l'inizio dell'ossigenazione extracorporea venoveno-venosa (ECMO) è stato inevitabile. Considerando il danno polmonare bilaterale diffuso fulminante e la giovane età del paziente, la lista per un trapianto polmonare di estrema urgenza è stata l'ultima ratio. Un organo compatibile fu assegnato al paziente dopo un breve periodo di attesa, e il trapianto fu eseguito con successo nell'undicesima settimana, dopo 4,5 settimane di ECMO. La funzione primaria dell'organo fu eccellente e l'ECMO poté essere rimossa alla fine dell'operazione. L'esame patologico delle sezioni colorate con H&E e trichrome SFOG dell'organo espiantato ha mostrato una fibrosi estesa con un pattern misto di danno alveolare diffuso organizzato e polmonite in fase di organizzazione (mostrata nella Fig. a, b). Inoltre, erano presenti occlusioni trombotiche di molteplici vasi, compatibili sia con una malattia polmonare associata a COVID-19 che con una ILD associata a miosite []. È stata stabilita una tripla immunosoppressione standard, comprendente tacrolimus, micofenolato mofetil e glucocorticoidi. La situazione respiratoria è migliorata costantemente e il paziente ha potuto essere svezzato rapidamente. La fisioterapia precoce ha contribuito al rapido recupero del paziente, che è stato trasferito in un centro di riabilitazione e sottoposto a ulteriori cure ambulatoriali. Un mese dopo il trapianto di polmone, il profilo anticorpale divenne negativo per ANA e anti-MDA5 Ab, mentre gli anti-Ro-60 Ab erano solo marginalmente elevati (12 U/mL). Alla visita di controllo, cinque mesi dopo il trapianto, ANA, anti-Ro Ab e anti-MDA5 Ab erano negativi. Il paziente non riferì alcun sintomo alla visita di controllo dodici mesi dopo il trapianto di polmone. Usando il sequenziamento dell'intero esoma, abbiamo studiato la predisposizione genetica per il fenotipo "myositis" secondo il database Human Phenotype Ontology (HPO) e Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) e la frequenza di un cambiamento di sequenza nella popolazione secondo i risultati dei vari database. Un'analisi estesa dei geni associati (mostrata nel file supplementare: Supplemento 3) non ha rilevato alcuna mutazione patogena nel nostro paziente. È stata anche effettuata una tipizzazione HLA pre-trapianto.