La paziente è una donna premenopausa di 41 anni che ha scoperto un nodulo nel quadrante superiore esterno del seno sinistro. L'esame è stato effettuato nel luglio 2015, una settimana dopo la comparsa dei sintomi. La mammografia diagnostica bilaterale ha rivelato calcificazioni pleomorfe nell'area interessata. Un'ecografia ha rivelato una massa solida di 3,2 cm nella posizione 2:00, a 8 cm dal capezzolo, e due masse più piccole nella posizione 2:30, a 4 cm dal capezzolo, che sembravano rappresentare una malattia multifocale. È stata effettuata una biopsia mammaria guidata da ultrasuoni. La lesione nella posizione 2:00 conteneva un carcinoma duttale infiltrante con caratteristiche intermedie o di alto grado e un carcinoma duttale in situ (DCIS) con comedonecrosi. La lesione nella posizione 2:30 conteneva anche DCIS. Il recettore dell'estrogeno (ER) era colorato al 100%, e il recettore del progesterone al 12%. La FISH di HER2 era 1.1. È stata effettuata un'MRI del seno che ha mostrato una lesione sospetta sul lato destro. Una biopsia della lesione della mammella controlaterale è risultata negativa. I linfonodi ascellari (LN) di sinistra sono stati campionati mediante aspirazione con ago sottile guidato da ultrasuoni e sono risultati negativi. Poiché il tumore al seno era localmente avanzato, è stata condotta un'indagine metastatica. Non è stata scoperta alcuna malattia metastatica; tuttavia, una TAC del corpo ha rivelato una massa di 2,6 cm nella coda del pancreas. Il CA19-9 era 126 (normale 0-38). Una tomografia a emissione di positroni (PET) è risultata positiva nel pancreas con un livello SUV di 3,6. Una biopsia della lesione condotta con guida TAC ha rivelato un adenocarcinoma. Le immunostains per villina e CA19-9 sono risultate positive e negative per ER, stabilendo l'origine pancreatica e escludendo la diagnosi di una lesione metastatica. La paziente è stata portata in sala operatoria nell'agosto 2015 e sottoposta a mastectomia radicale modificata sinistra. La patologia ha rivelato un carcinoma duttale infiltrante di grado 2 (tubo 3, nucleo 3, mitosi 1 = 7/9) di 7,5 cm con invasione linfovascolare. È stato anche identificato un componente di DCIS di alto grado con caratteristiche solide e cribriformi che occupavano il 50-60% del tumore e contenevano comedonecrosi. I margini profondi per entrambe le componenti invasiva e in situ erano chiari di 0,6 cm e 8/23 LNs contenevano cancro metastatico. Si riteneva che la paziente avesse un carcinoma mammario G2 pT3N2aM0, stadio IIIA dell'AJCC. Nel settembre 2015, la paziente si è sottoposta a una splenectomia laparoscopica assistita a mano, una pancreatectomia distale, una linfadenectomia e una salpingo-ovariectomia bilaterale concomitante. La patologia ha rivelato un adenocarcinoma moderatamente differenziato di dimensioni 3,2 × 2,3 × 2,0 cm con invasione del grasso peripancreatico. Era presente un'invasione perineurale, ma non vascolare. I margini di resezione erano a 1,8 cm dal margine pancreatico prossimale; 1/13 LN regionali contenevano metastasi. La paziente è stata considerata affetta da un cancro al pancreas G2, pT2N1M0, stadio IIB dell'AJCC. Le tube di Falloppio e le ovaie sono state sottoposte a un esame microscopico completo e non presentavano anomalie istologiche. Il test genetico germinale (Inherited Cancer Screen, Counsyl Inc., South San Francisco, California, USA) ha confermato la presenza di una mutazione BRCA2 deleteria, caratterizzata come c.5681(dupA). Anche il padre, a cui è stato diagnosticato un cancro alla prostata all'età di 69 anni, e il fratello minore sono portatori della stessa mutazione BRCA2. Non sono state identificate mutazioni in altri 23 geni associati al cancro ereditario. In entrambi i tumori è stata effettuata una profilazione genomica (FoundationOneTM, Foundation Medicine, Inc., Cambridge, Mass., USA) mediante cattura ibrida e sequenziamento di nuova generazione del DNA nelle regioni esomiche di 315 geni. I risultati di questa analisi somatica hanno rivelato la mutazione Y1894fs*1, nota anche come c.5681(dupA), in entrambi i tumori, nonché una seconda mutazione BRCA2 e una mutazione KRAS G12R nel tumore del pancreas. In entrambi i tumori, sia quello della mammella che quello del pancreas, sono state identificate comuni alterazioni genetiche di significato sconosciuto nei geni FAT1 e CREBBP (tabella). La paziente ha ricevuto una consulenza genetica. Dopo l'intervento, le è stata somministrata chemioterapia adiuvante con doxorubicina-cisplatina seguita da gemcitabina-NAB paclitaxel. La paziente riceverà radioterapia post-mastectomia, radioterapia addominale superiore, terapia con inibitori dell'aromatasi e sarà presa in considerazione per la terapia con olaparib, in considerazione della sua prognosi ancora infausta, nonostante non possa partecipare a una sperimentazione clinica con olaparib a causa dell'esclusione di pazienti con due neoplasie primarie. Il pedigree rivela una piccola parentela. Al padre della paziente fu diagnosticato un cancro alla prostata all'età di 69 anni. Si confermò che egli era portatore della stessa mutazione BRCA2 della figlia. Anche il fratello della paziente, che è più giovane di un decennio, è portatore della mutazione familiare, ma finora non gli è stato diagnosticato un tumore all'età di 30 anni. Il nonno paterno aveva un cancro ai polmoni (fig.