Nel 2015, una donna di 26 anni precedentemente sana si è presentata con malessere generale e cefalee. La valutazione di laboratorio è stata notevole per un totale di globuli bianchi (WBC) di 121,2 × 109/L (intervallo di riferimento (RR) 4,0-11,0 × 109/L) con 3% di basofili, 4% di eosinofili e 1% di mieloblasti circolanti. Il livello di emoglobina (Hgb) era di 11,9 g/dL (RR 11,4-15,0 g/dL). Un'ecografia addominale ha mostrato una milza lievemente ingrossata di 14 cm di lunghezza craniocaudale, con un punteggio di sopravvivenza a lungo termine (ETLS) di 0,86 indicativo di basso rischio. Il campione bioptico BM ha mostrato un midollo cellulare al 100% con marcata iperplasia mieloide (rapporto mieloide: eritroide (M: E) di 20:1), eosinofilia (10%), basofilia (3%), e < 5% di mieloblasti. Sia l'analisi cromosomica che quella di ibridazione in situ fluorescente hanno rivelato la presenza del cromosoma Ph nel 94% delle cellule. L'analisi cromosomica ha anche identificato un polimorfismo cromosomico comune, inv9 (p12q13), presente in tutte le cellule in metafase senza significato clinico.RT-qPCR per la trascrizione p210 della fusione BCR::ABL1 è stata del 158,015%. Sulla base di questi risultati, la paziente è stata diagnosticata con CP-CML. Il suo complesso trattamento e le risposte molecolari sono illustrate nella figura. Dopo 4 giorni di trattamento con idrossiurea, è stata iniziata la somministrazione di nilotinib. Dopo 9 mesi di terapia, BCR::ABL1 era del 12,882% e nilotinib è stato interrotto a causa di un conteggio completo delle cellule del sangue (CBC) che mostrava pancitopenia con WBC di 2,3 × 109/L, ANC di 1,6 × 109/L (RR 1,8-7,8 × 109/L), Hgb di 8,8 g/dL e piastrine di 59 × 109/L (RR 143-382 × 109/L). La biopsia del midollo osseo ha rivelato aplasia correlata al TKI. L'analisi della mutazione del dominio kinase di BCR::ABL1 è risultata negativa. Dopo 2 mesi di interruzione della terapia e il miglioramento del conteggio completo delle cellule del sangue, la paziente è stata iniziata a somministrare dasatinib a 100 mg al giorno. Il suo BCR::ABL1 ha raggiunto il livello di 4,4% dopo 4 mesi, ma dasatinib è stato interrotto a causa di anemia e trombocitopenia dipendenti da trasfusioni. Nonostante il conteggio si sia ripreso dopo la terapia, il suo BCR::ABL1 IS ha continuato a salire, raggiungendo il 60-88%. La paziente e i medici hanno stabilito che una dose ridotta di dasatinib probabilmente non sarebbe stata sufficiente a controllare la malattia, in quanto non erano in grado di procedere con la dose completa. Di conseguenza, è stata iniziata la somministrazione di imatinib 400 mg al giorno dopo sei mesi senza TKI. Dopo 26 mesi, la paziente è stata intermittentemente aderente alla somministrazione di imatinib. Nonostante avesse ottenuto una risposta molecolare maggiore, è stata iniziata la somministrazione di bosutinib a causa di un disturbo gastrointestinale insopportabile. È stata trattata con bosutinib per 7 mesi prima di passare a omacetaxine a causa di una risposta inadeguata. Ancora una volta, l'analisi delle mutazioni non ha rivelato nulla. La paziente è stata valutata per il trapianto allogenico di cellule staminali (HSCT) e aveva un donatore non correlato con antigene leucocitario umano completamente compatibile, ma non è mai andata avanti a causa della paura. Dopo 2 settimane di terapia con omacetaxine, la paziente ha subito una frattura mandibolare che ha richiesto diversi interventi chirurgici. È stata persa per follow-up per 1 anno, ma una volta che ha ripreso le cure, è stata iniziata la somministrazione di nilotinib a dose ridotta per 1,5 anni. Nel 4/2022, ha mostrato una nuova pancitopenia (Hb 8.8 g/dL, ANC 1.2 × 109/L, piastrine 22 × 109/L), WBC normale 4.2 × 109/L), sollevando preoccupazioni di tossicità da farmaco. Il nilotinib è stato prontamente interrotto e si è proceduto ad un esame del midollo osseo. I campioni aspirati BM erano diluiti con sangue, ma mostravano una predominanza di cellule eritroidi, senza displasia o aumento di mieloblasti o pronoblasts. La colorazione con ferro ha rivelato la presenza di ferro immagazzinato senza sideroblasti anulari. La biopsia del nucleo BM ha dimostrato un midollo ipercellulare (90%) con un aumento sostanziale di cellule eritroidi con un rapporto M:E invertito di 1:10. Sia le cellule eritroidi che quelle mieloidi hanno mostrato un ampio spettro di maturazione. I megacariociti erano presenti in numero normale con una morfologia non anomala. L'analisi immunoistochimica (IHC) ha evidenziato la proliferazione di cellule eritroidi in maturazione (90% della cellularità del midollo) tramite la colorazione CD71 e di precursori eritroidi (10% delle cellule eritroidi) tramite la colorazione E-cadherin. TP53 ha mostrato un pattern wild-type nelle cellule eritroidi. La colorazione CD61 ha evidenziato megacariociti con morfologia variabile. I blastociti CD34-positivi non sono aumentati e la colorazione reticolina ha rivelato una fibrosi reticolina di grado 2/3 (non mostrata). La trasformazione della CML in una leucemia eritroide pura (PEL) è stata esclusa a causa dell'assenza di elevati livelli di proeritroblasts, della mancanza di displasia morfologica e della mancanza di mutazione TP53 tramite IHC. Sorprendentemente, l'analisi cromosomica ha rivelato la presenza di t(9;22) (q34;q11.2) in 19 su 20 cellule in metafase, insieme alla variante del polimorfismo cromosomico inv9 (p12q13) precedentemente rilevata. Il livello di IS BCR:ABL1 era del 20,7%. La NGS completa eseguita da FoundationOne ha confermato la trascrizione della fusione BCR::ABL1 (p210) senza rilevamento di altre varianti patogene. La diagnosi della variante eritrocitaria della LMC è stata confermata sulla base del cromosoma Ph che definisce la malattia. Il paziente continua a rifiutare l'HSCT e aderisce sporadicamente a una dose ridotta di asciminib, attualmente affetto da anemia dipendente dalle trasfusioni.