La paziente era una donna di 45 anni che aveva ricevuto una pancreatectomia distale con splenectomia per una massa enorme, una massa solida incapsulata con componenti cistiche (misurava 100 × 70 mm) nel corpo e nella coda del pancreas nell'ospedale locale il 10 marzo 2010. L'esame istologico stabilì la diagnosi presuntiva di un tumore neuroendocrino pancreatico ben differenziato (pNET). L'analisi immunoistochimica mostrò una colorazione positiva per sinaptofisi (Syn) e negativa per citocheratina (CK), e cromogranina A (CgA). Non fu somministrata alcuna terapia adiuvante. La metastasectomia delle lesioni (massima dimensione di 50 × 40 cm) nel residuo pancreatico e nel peritoneo adiacente fu eseguita con dissezione dei linfonodi il 3 marzo 2014. La diagnosi rivista fu metastasi di pNET di basso grado accompagnata da immunofenotipo SPN. Il campione fu positivo per Syn, CD56, vimentina, recettore del progesterone (PR), e β-catenina, mentre negativo per CgA. La seconda metastasectomia fu eseguita per rimuovere i noduli ricorrenti della ghiandola surrenale sinistra (massima dimensione di 20 × 15 cm) l'8 gennaio 2015 (). Nei 10 mesi successivi, la paziente ha sofferto di alcune metastasi ricorrenti (massimo 55 × 35 cm) nella sua ghiandola surrenale sinistra e nel peritoneo () prima della sua prima visita nel nostro ospedale il 17 novembre 2015. La paziente ha partecipato a uno studio clinico nazionale, approvato dal nostro comitato etico, per valutare l'efficacia e la sicurezza di sunitinib nel trattamento delle metastasi pNET nel gennaio 2016. Nel frattempo, le caratteristiche patologiche dei tumori dalle prime tre operazioni sono state attentamente esaminate nei vetrini e nei blocchi di paraffina dai nostri patologi. Tutti i tumori erano composti da cellule poliedriche monomorfe con nuclei ialinizzati. Le cellule neoplastiche erano disomogenee con nuclei da rotondi a ovali. Le figure mitotiche erano rare. Il modello di crescita del tumore era eterogeneo, con una combinazione di strutture solide e pseudocistiche in proporzioni variabili, anche nel tumore primario. La sparsa invasione vascolare è stata trovata nel tumore primario con indice Ki67 <1%. L'analisi immunoistochimica, tra cui CD-56, PR, CD10, E-caderina e β-catenina, è stata ripetuta nei tumori primari e ricorrenti. Tutti i tumori erano immunopositivi per β-catenina (nuclei), CD10, vimentina, PR e Syn e immunonegativi per E-caderina. Secondo i dati recentemente pubblicati, una particolare espressione di paranuclei a forma di punto di CD99 sembra essere altamente unica per SPN, e questo modello di colorazione distintivo era presente in questo caso. Anche nel tumore primario, l'espressione di CD99 era punteggiata e positiva nel citoplasma (3+). CD99 accompagnata da β-catenina ha definitivamente stabilito la diagnosi di SPN nel caso (). Alla paziente è stata infine diagnosticata una SPN pancreatica metastatica con potenziale maligno di basso grado. Ha rifiutato la rioperazione per paura di danni da interventi chirurgici multipli. Secondo RECIST 1.1 (criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi), i tumori metastatici addominali della paziente erano in uno stato stabile, e dato che i pazienti non avevano gravi comorbidità mentre assumevano sunitinib, la paziente ha continuato la terapia mirata durante i 2 anni successivi. Nel primo trimestre del 2018, il paziente ha presentato alcune nuove lesioni metastatiche nel peritoneo, nella pelvi e nel retroperitoneo, e le precedenti lesioni sono aumentate di dimensioni in modo significativo (). Per ottenere le caratteristiche evolutive del fenotipo immunitario del tumore, il 18 aprile 2018 è stata eseguita una metastasectomia della più grande lesione peritoneale (massima dimensione di 75 × 55 cm). L'analisi patologica ha confermato la natura metastatica del SPN come capsulare con pochissime invasioni capsulari e vascolari (). A livello macroscopico, la sezione trasversale del tumore metastatico peritoneale ha rivelato una massa rotonda e ben delimitata di dimensioni 75 × 50 mm, composta da una componente mista contenente emorragie focali. Il tumore mostrava una crescita nidificata-a-diffusa di cellule monomorfe poco coesive con atipie nucleari sparse e steli fibrovascolari in cui la mitosi era scarsa con un indice Ki-67 del 5-10%. Le caratteristiche citologiche includevano anche un caratteristico materiale chiaro mixoide che circondava le papille, la presenza di cellule cercariformi e una figura mitotica sparse. Sono state osservate degenerazione cistica regionale ed emorragia. Sono state osservate aree solide focali estese verso il tessuto grasso circostante con prominente invasione capsulare e vascolare. Non sono state riscontrate atipie nucleari significative, necrosi abbondante o un alto tasso mitotico. La lesione mostrava caratteristiche immunoistochimiche tipiche per SPN, come l'espressione nucleare di β-catenina, l'espressione dot-like di paranuclei di CD-99, risultati positivi per CD10 (regione focale, 3+), vimentina e PR. È interessante notare che Syn è risultato positivo come sempre dai tumori primari a quelli ricorrenti. In base alla presunzione di metastasi peritoneali diffuse, il 21 agosto 2018 è stata eseguita un'estesa metastasectomia per rimuovere il rene sinistro, la ghiandola surrenale sinistra, il muscolo del diaframma parziale, i noduli epatici piccoli, diversi noduli peritoneali e noduli pelvici in un ospedale esterno. Due mesi dopo l'intervento, la paziente ha presentato una nuova lesione metastatica nel lobo epatico destro. È stata nuovamente ricoverata nel nostro ospedale. La tomografia computerizzata (TC) ha rivelato una massa solida ben definita incapsulata nel fegato con componenti cistiche, ma senza calcificazione (massima dimensione di 52 × 36 cm,). Il DNA genomico è stato isolato da tessuto paraffinato fissato in formalina per il sequenziamento di nuova generazione (NGS) mediante il luminA Genome Analyzer. La paziente è risultata positiva per le mutazioni puntiformi CTNNB1 c.98C>G (p.S33C), ATM c.5633C>T (p.S1878L) e PTEN c.379G>A (p.G127R) con una mutazione germinale in FANCD2 c.888+1G>T. Il 28 dicembre 2018, la paziente ha iniziato il trattamento con everolimus per il targeting delle mutazioni di PTEN. La valutazione della risposta è stata effettuata mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI), ogni 12 settimane di terapia, secondo i criteri RECIST 1.1. Attualmente, la paziente non sembra avere alcun grave disagio, ad eccezione della vasculite cutanea di grado 1. Sta bene e non presenta alcun segno di progressione della malattia. L'esame di follow-up seriale mediante risonanza magnetica effettuato a marzo 2020 () e ottobre 2020 () ha mostrato che il tumore della paziente si era parzialmente risolto e rimaneva stabile per oltre 22 mesi dopo il trattamento mirato con everolimus. Si è anche notato che il fenotipo immunitario del tumore potrebbe avere un certo grado di caratteristiche evolutive nel tempo (). In accordo con i cambiamenti immunoistochimici, abbiamo suddiviso le lesioni in lesioni precoci (da prima a terza operazione) e tardive (da quarta a quinta operazione). Nelle lesioni metastatiche precoci, i tumori non avevano quasi alcuna invasione capsulare o vascolare con immunostaining debole positivo di β-catenina (nuclei, +). L'indice di etichettatura Ki-67 era anche molto basso (<1%). Nelle lesioni tardive, sono state osservate caratteristiche istologiche maligne, come l'infiltrazione peritumorale nel tessuto grasso (dalla quarta lesione) e nell'organo, l'invasione capsulare e vascolare prominente (). Il campione era fortemente positivo per l'immunostaining di β-catenina (nuclei, +++, ). Inoltre, l'indice di etichettatura Ki-67 medio è aumentato bruscamente (3%, 5-10%, e 15% nella terza, quarta, e quinta lesione metastatiche, rispettivamente).