Una donna di 26 anni è stata ricoverata in ospedale a causa di una febbre. Le era stata diagnosticata la malattia di von Willebrandt da bambina e si era sottoposta a mastoplastica additiva nel 2000. Le era stata diagnosticata una malattia bipolare quando aveva 16 anni e aveva assunto escitalopram e lamotrigina 30 giorni prima dell'inizio della febbre. Questo trattamento è stato interrotto dopo 4 giorni di febbre. Dodici giorni prima del ricovero in ospedale, la paziente ha presentato febbre (massimo: 39,5°C), astenia, nausea, mialgia e artralgia, ed è stata trattata con cefixime 400 mg bid. Dopo la terza dose, è comparsa un'eruzione cutanea sistemica e pruriginosa. La paziente è stata poi trattata con betametasone 1 mg e fenoxifenadine 120 mg per un giorno, 11 giorni prima del ricovero in ospedale. La febbre e altri sintomi persistevano nonostante il trattamento antibiotico e corticosteroideo. La paziente è stata poi trattata con azitromicina 500 mg qd per 3 giorni. All'ammissione in ospedale, la paziente lamentava i sintomi sopra descritti. L'esame medico evidenziava un rash maculo-papulare sul viso, sul collo, sul tronco e sugli arti superiori e inferiori; linfonodi duri e teneri di dimensioni pari a 2-3 cm di diametro, bilaterali, situati nella regione retro-nucale, laterocervicale, inguinale e ascellare; epatomegalia. I risultati di laboratorio mostravano eosinofilia (31.770/mmc; 18% di eosinofili); aumento dei linfociti T CD4 e CD8 (CD4 = 3.674/mmc e CD8 = 5.759/mmc); elevati livelli di aminotransferasi (alanina aminotransferasi [ALT] e aspartato aminotransferasi [AST] pari a 19 e 14 volte i valori normali, rispettivamente); elevati livelli di bilirubina (2.84 mg/dL); e bassa attività protrombinica (39%). I marcatori per il virus dell'epatite A, dell'epatite B e dell'epatite C erano negativi. Gli anticorpi immunoglobuline-M contro herpesvirus I e II, virus Epstein Barr (EBV), citomegalovirus (CMV), rosolia, adenovirus, coxsackievirus, influenza A/B, parainfluenza, anticorpi contro Borrelia burgdoferi, rickettsia conori, rickettsia typhi, Chlamydia trachomatis, Leishmania infantum erano negativi, così come lo era la siero-diagnosi di Vidal-Wright. La cultura di sangue, faringe, urine, feci e esame parassitologico delle feci non mostravano infezioni. Gli anticorpi antinucleo e gli ormoni tiroidei erano normali. L'esame patologico dei linfonodi ascellari destro non mostrava malignità. Il numero di cellule T mature e di cellule dendritiche (positive per la proteina S-100 e CD 68) era aumentato; al contrario, le aree dipendenti dalle cellule B (positive per CD 20) erano scarse e confinate alla corteccia, e vi erano alcuni eosinofili. In particolare, vi erano cellule spumose e idropiche, come si osserva nella linfoadenopatia indotta da materiale inerziale come il silicio. L'esame del midollo osseo non evidenziava anomalie e la cultura del sangue del midollo osseo era negativa. Una scansione computerizzata evidenziava un'epatomegalia e nessun altro segno patologico. Il giorno 2 dopo il ricovero in ospedale, poiché le condizioni generali della paziente si erano deteriorate, sono stati iniziati un trattamento empirico con betametasone 8 mg i.v. e acyclovir 250 mg i.v. ogni 8 ore per 8 giorni, insieme a infusioni di plasma fresco congelato, soluzioni fisiologiche e inibitori della pompa protonica. Questo trattamento ha determinato un lieve miglioramento dei sintomi. Dopo 5 giorni di trattamento, abbiamo ridotto gli steroidi da 8 mg a 3 mg i.v. in una settimana. Questo è stato associato a una ricaduta della febbre e a un aumento dei livelli di aminotransferasi e degli eosinofili. La diagnosi differenziale comprendeva malattie linfoproliferative, malattie autoimmuni/vasculite, malattie infettive e reazioni allergiche ai farmaci. Il giorno 11 dopo il ricovero in ospedale, abbiamo effettuato un test per la presenza di IgG e IgM anti-herpesvirus 6 umano, che è risultato positivo, e un test per la presenza di DNA di herpesvirus 6 umano (real time PCR), che è risultato positivo (8590 cp/mL). Abbiamo sospettato una singola malattia che comprendeva tutte queste patologie, ossia la sindrome da ipersensibilità indotta da farmaci (DIHS), chiamata anche sindrome da reazione ai farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), sindrome da ipersensibilità anticonvulsivante (AHS), o pseudolinfoma indotto da farmaci. In base ai criteri diagnostici (vedi sotto), abbiamo diagnosticato la DIHS e prescritto 50 mg/die di prednisone. Quattordici giorni dopo il ricovero in ospedale, la febbre era regredita e si era verificato un miglioramento dei parametri clinici e di laboratorio. La riduzione progressiva degli steroidi è stata molto lenta (5% ogni due settimane). La viremia da herpesvirus 6 umano è diventata negativa dopo 50 giorni di trattamento con prednisone. Attualmente, 18 mesi dopo il ricovero in ospedale, tutti i parametri sono normali e le condizioni generali della paziente sono buone. Elementi necessari per la DIHS sono: (1) il farmaco; (2) il virus; e (3) la loro interazione con il sistema immunitario. I farmaci associati alla DIHS includono diversi farmaci antiepilettici (vedi sopra). Tuttavia, nel contesto della DIHS sono state segnalate reazioni di ipersensibilità tra farmaci antiepilettici e antidepressivi triciclici [] o tra diversi anticonvulsivi aromatici []. Una predisposizione genetica è stata correlata alla DIHS. Gli anticonvulsivi aromatici (fenitoina, fenobarbitale e carbamazepina) vengono metabolizzati parzialmente dal sistema del citocromo P-450 in epossidi aromatici reattivi. I pazienti con DIHS presentano un difetto di questo sistema di disintossicazione, che suggerisce che un metabolita reattivo o un elevato livello di farmaci svolgono un ruolo nello scatenare la risposta immunitaria [,]. I parenti dei pazienti con DIHS presentano questo difetto di disintossicazione e possono quindi essere a maggior rischio di DIHS. Si ritiene che la disintossicazione anomala della fenitoina sia ereditata in modo autosomico co-dominante [,] La DIHS è stata associata all'infezione da HHV-6 []. La sindrome è stata associata anche alla riattivazione di altri membri della famiglia degli herpesvirus [], Human herpesvirus 7 (HHV-7) [], EBV [] e CMV []. Gli herpesvirus possono riattivarsi nella DIHS in un ordine sequenziale come avviene nella malattia del trapianto contro l'ospite [,]. Come si acquisisce l'HHV-6? L'HHV-6 infetta quasi tutti gli umani entro i due anni di età. La maggior parte delle infezioni si verifica attraverso lo scambio di saliva infetta durante i primi anni di vita, sebbene possa verificarsi anche una trasmissione perinatale. Recentemente è stato dimostrato che il DNA dell'HHV-6 può essere integrato cromosomicamente nel DNA dell'ospite, e si ritiene che l'HHV-6 integrato cromosomicamente sia la principale modalità di infezione congenita. Ciò è stato dimostrato anche nell'ambito della DIHS. È ben noto che le infezioni virali e le allergie ai farmaci sono le caratteristiche distintive della DIHS; tuttavia, quale condizione è la causa e quale è l'effetto? L'innesco potrebbe essere una reazione allergica al farmaco causale che stimola le cellule T []. La stimolazione delle cellule T porta alla riattivazione del genoma virale dell'herpesvirus ospitato nelle cellule T. Questo spiegherebbe la cascata di riattivazione dell'herpesvirus nella DIHS [,]. In alternativa, la DIHS potrebbe essere innescata dalla riattivazione dell'herpesvirus, che è clinicamente silente. Le cellule T stimolate dal virus possono reagire in modo incrociato con il farmaco, portando così all'espansione di cellule T specifiche. Successivamente, l'HHV-6 può riattivare virus eterologhi, come è stato dimostrato in vitro []. La relazione temporale tra l'inizio della terapia e l'inizio della DIHS (da 3 settimane a 3 mesi) suggerisce che il virus non gioca un ruolo primario nella sindrome. Pertanto, propendiamo per una patogenesi di reazione allergica primaria. Dal punto di vista immunologico, i pazienti affetti da DIHS presentano livelli ridotti di IgG, IgA e IgM totali e linfociti B all'inizio della malattia [,], mentre si assiste a un aumento dei linfociti T di memoria che reagiscono in modo incrociato sia con il farmaco che con il virus. Va notato che il test di trasformazione dei linfociti, utilizzato per diagnosticare le risposte delle cellule T specifiche del farmaco in ambito clinico, è negativo nella prima settimana dall'inizio della DIHS e continua a essere negativo nel 90% dei pazienti due settimane dopo l'inizio della malattia []. Il test diventa positivo 5-7 settimane dopo l'inizio della malattia. Questi risultati potrebbero essere dovuti all'aumento dei linfociti T regolatori (che sopprimono la proliferazione dei linfociti T di memoria) nelle fasi iniziali della malattia e alla loro successiva diminuzione tramite apoptosi []. Diverse citochine sono aumentate durante la DIHS. In particolare, i livelli di TNF-alfa e IL-6, che sono tipiche citochine infiammatorie, sono elevati nella DIHS prima dell'infezione da HHV-6 []. È interessante notare che i livelli di IL-6 diventano non rilevabili durante l'infezione virale e aumentano di nuovo dopo l'infezione nella maggior parte dei pazienti []. Il primo sintomo della DIHS è la febbre, spesso elevata (38-40°C), seguita da macule eritematose pruriginose e chiazze (spesso con accentuazione follicolare) che possono confluire. L'eruzione cutanea inizia sul viso, sul tronco superiore e sulle estremità superiori. In alcuni casi, soprattutto quando il farmaco causale non viene sospeso, si verifica una grave dermatite esfoliativa. Spesso è presente una linfoadenopatia tenera (limitata ai nodi cervicali o generalizzata). Il coinvolgimento epatico è comune: l'epatomegalia e la splenomegalia sono spesso riscontrate all'esame clinico. Il gonfiore bilaterale delle ghiandole salivari con xerostomia è stato frequentemente segnalato. Una caratteristica tipica della DIHS è un paradossale peggioramento dei sintomi dopo la sospensione del farmaco causale []. I dati di laboratorio sono utili per diagnosticare la DIHS: sono comuni la leucocitosi con eosinofilia e l'aumento atipico del numero di linfociti. Entrambe le cellule CD4 e CD8 sono aumentate nei pazienti con DIHS. Allo stesso modo, i livelli di ALT sono aumentati nella maggior parte dei pazienti e l'epatite è spesso anicterica. Il coinvolgimento renale è meno comune. Comprende la nefrite tubulointerstiziale e l'angite necrotizzante granulomatosa. I livelli di IgG, IgA e IgM nel siero sono spesso diminuiti. Un'altra importante caratteristica di laboratorio è la presenza di DNA di HHV-6 (tramite PCR) e di IgM contro HHV-6 nel siero. Il tasso di mortalità di DIHS è del 20% [] ed è associato all'età avanzata, al coinvolgimento renale, all'epatite con ittero e alla riattivazione di CMV. Al contrario, la riattivazione di EBV è associata a una forma più lieve della malattia. Tuttavia, in quest'ultimo caso, vi è un tasso più elevato di sviluppo di malattie autoimmuni come il diabete mellito di tipo 1 [] e l'ipotiroidismo autoimmune []. Queste malattie autoimmuni possono verificarsi anche diversi anni dopo la risoluzione di DIHS. Le complicazioni sono rare; includono encefalite limbica, malattie della tiroide, insufficienza renale, sindrome da secrezione inappropriata di ormone antidiuretico [], rottura della milza [], colite eosinofila [], esofagite eosinofila [], e miocardite []. Un recente rapporto ha descritto un caso di enterocolite letale associata alla riattivazione di CMV nel contesto di DIHS []. Sebbene i singoli sintomi della DIHS non siano specifici e possano suggerire un'altra malattia (ad esempio, malattia linfoproliferativa, connettivite, ecc.), la loro combinazione associata all'infezione da HHV-6 e all'uso concomitante di un farmaco può indicare la diagnosi. Un gruppo giapponese ha elaborato un elenco di criteri per la diagnosi della DIHS [,]: 1. Rash maculo-papulare che si sviluppa >3 settimane dopo l'inizio della terapia con un numero limitato di farmaci; 2. Sintomi clinici prolungati dopo la sospensione del farmaco causale; 3. Febbre (>38°C); 4. Epatite (ALT >100 U/L) o coinvolgimento renale; 5. Anomalie dei leucociti (a. Leucocitosi (>11 × 109/L), b. Linfocitosi atipica (>5%), c. Eosinofilia (1.5 × 109/L)); 6. Linfoadenopatia; 7. Riabilitazione di HHV-6. La presenza di 7 criteri è indicativa di DIHS tipica. La presenza di 5 criteri è indicativa di DIHS atipica [,]. La riattivazione di HHV-6 o di altri herpesvirus può essere valutata mediante PCR o IgM specifica. Tuttavia, poiché le infezioni da herpesvirus associate a DIHS rappresentano probabilmente riattivazioni da latenza, la maggior parte dei pazienti probabilmente esprime IgM specifica in un periodo di tempo relativamente breve (poiché la risposta secondaria delle cellule T helper si attiva più rapidamente, determinando una conversione isotipica più rapida per i linfociti B naïve circolanti di nuova formazione). Inoltre, è degno di nota il fatto che nel corso di DIHS si verifica una drammatica diminuzione della produzione di immunoglobuline []. Pertanto, la PCR sembra essere un marcatore più affidabile dell'attività attuale dell'herpesvirus rispetto all'IgM specifico. La DIHS viene trattata con corticosteroidi orali (1-1,5 mg/kg di peso corporeo/giorno). Va notato che una rapida riduzione dei corticosteroidi è associata alla riattivazione della sindrome [] come è avvenuto nel nostro paziente. L'IgG per via endovenosa e lo scambio plasmatico hanno avuto successo nei casi in cui la malattia non è regredita con i corticosteroidi []. L'IgG per via endovenosa può agire formando complessi immuni che bloccano i recettori Fc dell'IgG, neutralizzando gli autoanticorpi e controllando l'infezione da virus. In alcuni casi, la N-acetilcisteina è stata utilizzata con successo insieme alle immunoglobuline [].