Un paziente maschio di 15 anni con la principale lamentela di dolore e gonfiore del ginocchio sinistro e della caviglia destra è stato ricoverato in ospedale. I sintomi articolari apparenti erano iniziati un anno prima del ricovero e erano progressivi, causando una mobilità limitata per il paziente. Fatica, febbre persistente e rigidità mattutina erano le altre lamentele croniche significative del paziente. Soffriva di sintomi e segni evidenti di coinvolgimento mentale causati da un ritardo nello sviluppo mentale. Aveva un ritardo nello sviluppo neurologico. Durante l'esame fisico, il peso per età e l'altezza per età erano al di sotto del terzo percentile. Microcefalia lieve, palato alto, bocca a forma di pesce, linfadenopatia cervicale, mancanza di maturazione sessuale, ipotonia, aumento del riflesso del tendine profondo del ginocchio (DTR), deformità degli arti inferiori (spessi e molli) e riduzione dell'ampiezza di movimento di entrambe le ginocchia sono stati riscontrati. Nella sua storia medica passata, il paziente aveva una febbre intermittente cronica sin dalla sua infanzia. L'imaging a risonanza magnetica senza contrasto ha rivelato una grave effusione articolare. L'esame oculistico ha mostrato un ingrossamento del nervo corneale e evidenze di vecchia irite e uveite. I principali risultati di laboratorio sono stati un aumento della VES (velocità di eritrosedimentazione; 65 mm Hg/h; normale = 0-22), CRP positivo (proteina c-reattiva; 35 mg/L; normale: 0-3), urine semiclara, senza proteinuria. I livelli di ormone luteinizzante (LH), ormone follicolo-stimolante (FSH) e testosterone erano inferiori al normale, ma il livello di ormone della crescita era normale. Gli anticorpi antinucleo (ANA) e il peptide citrullinato anticyclic (anti-CCP) erano tutti negativi. Infine, gli studi genetici basati sull'analisi della sequenza dell'intero gene (inclusi i siti di splicing) hanno mostrato una variante eterozigote NM_001243133: c.785G>A (NP_001230062: p.Arg262Gln) nell'esone 3 del gene NLRP3, che ha confermato la diagnosi di CAPS. La variante non era stata segnalata finora e è stata registrata come nuova mutazione del gene NLRP3 nel database dell'International Society for Systemic Auto Inflammatory Diseases (come c.779G>A; p.R260Q). La variante rilevata non era stata precedentemente segnalata per la sua patogenicità. Tuttavia, molteplici analisi computazionali in silico (Mutation Taster, CADD, ecc.) supportano l'effetto deleterio della variante sul gene o sul prodotto o sui prodotti genici. La variante è assente nelle banche dati di popolazione (ExAC, 1000G, ecc.). Due anni dopo, durante una visita ambulatoriale, sono stati rilevati gonfiore e nodularità della tiroide. Ulteriori indagini hanno rivelato un elevato livello sierico di calcitonina (86/7 pg/mL) e T4 (228 nmol/L) nonostante un basso livello di ormone tiroideo stimolante (TSH; 0/07 mIU/mL). La scansione della tiroide ha mostrato gozzo multinodulare con 2 noduli freddi nel lobo destro e un aumento dell'assorbimento nel resto della ghiandola tiroidea. Le biopsie effettuate hanno mostrato un carcinoma midollare della tiroide. La sequenza di 2 geni correlati al cancro della tiroide (RET e NTRK1) è stata arricchita e sequenziata mediante una piattaforma ad alta capacità. Sono stati rilevati e analizzati tutti gli esoni e i 10 bp adiacenti. Le variazioni rilevate includono le seguenti: mutazione a singolo punto e piccolo Indel (entro 20 bp). Non è possibile rilevare mediante questo test grandi duplicazioni e delezioni, traslocazioni bilanciate, inversioni, cambiamenti di ploidia, disomia uniparentale e alterazioni della metilazione. È stata rilevata una variante eterozigote nell'esone 16 del gene RET (NM_020975: c.2753T>C; NP_066124: p. Met918Thr) che è stata precedentemente segnalata per la sua patogenicità. Sono state determinate anche due varianti omozigoti (c.337+9G>A e c.2071G>A; p. Gly691Ser), che sono state segnalate come varianti benigne (polimorfismo). La presenza della mutazione c.2753T>C è stata confermata mediante sequenziamento con PCR basata su Sanger ().