Un paziente di 77 anni, non fumatore, con una storia di fibrillazione atriale e sindrome del seno malato dopo posizionamento di pacemaker, ha manifestato edema, eruzione cutanea e indurimento della pelle. Durante l'esame fisico iniziale, sono state riscontrate papule giallo-marroni e pieghe della pelle indurite e pendenti sul viso, collo, area retroauricolare, torace, tronco, arti superiori e cosce; il paziente aveva anche difficoltà ad aprire la bocca. Non sono stati riscontrati grossolani cambiamenti nei letti ungueali digitali (ovvero, pitting e capillari), ma erano presenti negli arti inferiori. L'edema era presente negli arti inferiori. Le biopsie cutanee hanno rivelato fibrosi e proliferazione fibrotica benigna, compatibile con lo scleromiixedema. La colorazione con ferro colloidale per la deposizione di mucina ha rilevato una minima deposizione interstiziale di mucina in una biopsia, sebbene la colorazione elastica di Verhoeff van Gieson evidenziasse la frammentazione dei fasci di collagene dermico superficiale. La colorazione con rosso Congo per la deposizione di amiloide è risultata negativa. A parte la telangiectasia, non sono state riscontrate vasculopatie o trombosi associate a queste lesioni. I test di laboratorio su campioni di siero e urine hanno rilevato un elevato livello di produzione di immunoglobuline G (IgG), compatibile con una diagnosi di MGUS. L'elettroforesi delle proteine sieriche ha rivelato un livello totale di IgG di 1500 mg/dL. Elevati livelli di due anticorpi monoclonali lambda IgG (~ 0,4 g/dL ciascuno) con un rapporto kappa/lambda di 0,28 sono stati rilevati mediante immunofissazione di campioni di siero. I valori ematici residui erano normali per i livelli di emoglobina e calcio, ma la funzione renale del paziente era leggermente superiore al normale (livello di creatinina di 1,4 mg/dL e velocità di filtrazione glomerulare stimata di 54 ml/min/1,73 m2). Un campione di urina di 24 ore è risultato positivo per la proteina lambda di Bence-Jones a livelli troppo bassi per essere quantificati mediante immunofissazione. Sebbene un esame scheletrico fosse negativo per lesioni litiche, le biopsie del midollo osseo contenevano il 4,7% di cellule plasmatiche mature. Un ulteriore esame diagnostico non ha indicato un coinvolgimento multi-organo con scleromiomegalia; i primi test spirometrici e la capacità di diffusione polmonare per il monossido di carbonio (DLCO) erano entro i limiti normali. Un ecocardiogramma ha indicato che il paziente aveva una disfunzione diastolica, ma altrimenti una normale funzione cardiaca destra e sinistra e dimensioni con una normale pressione sistolica dell'arteria polmonare di 27 mmHg. È stato sottoposto a una terapia con immunoglobuline G per via endovenosa alla dose di 40 g/mL somministrata ogni 6 settimane, con un regime giornaliero di 60 mg di prednisone e 200 mg di idrossiclorochina due volte al giorno. C'è stato un significativo miglioramento dei sintomi cutanei del paziente e, 8 settimane dopo, il suo regime di prednisone è stato ridotto a 5 mg al giorno. Il paziente è stato anche sottoposto a un regime di talidomide con una dose iniziale di 100 mg al giorno. I suoi livelli di IgG sono diminuiti a 600 mg/dL dopo un anno di terapia di mantenimento con questo regime. Nei 4 anni successivi alla diagnosi di scleromiixedema, la paziente ha avuto tre recidive di sintomi dermatologici di gravità crescente. Gli episodi di sintomi acuti sono stati gestiti con una dose di carico e una riduzione graduale della dose di steroidi (prednisone a 60 mg al giorno fino alla risoluzione dei sintomi, poi una riduzione graduale rapida fino a una dose di mantenimento di 5 mg al giorno) e un aumento della dose di IVIG. Il trattamento con talidomide è stato interrotto due anni dopo a causa di neuropatia, e il trattamento con idrossiclorochina è stato considerato inefficace per migliorare i sintomi. Durante questo periodo di tempo, i livelli totali di IgG della paziente sono aumentati lentamente fino a 1700 mg/dL con aumenti concomitanti delle proteine monoclonali lambda che variavano da 0,4-0,5 mg/dL e 0,6-0,7 mg/dL. A 4 anni dalla diagnosi, il paziente ha manifestato un episodio acuto di sintomi cutanei e grave dispnea. Nel siero sono stati rilevati livelli elevati di peptide natriuretico cerebrale (BNP) (2650 pg/mL), indicativi di stress cardiaco, e un'analisi ecocardiografica ha rivelato un cuore destro ingrossato con funzione sistolica depressa e un'elevata pressione arteriosa polmonare sistolica stimata a 70 mmHg. La funzione e le dimensioni del ventricolo sinistro erano normali. Sono state rilevate anomalie dell'emodinamica polmonare (in mm Hg) mediante cateterizzazione cardiaca destra, in particolare pressioni dell'arteria polmonare di 66/30/42, pressione di cuneo di 12, pressioni del ventricolo destro a 66/15 e pressione atriale destra a 13. La resistenza vascolare polmonare è stata stimata a 8,2 unità internazionali (IU), mentre la gittata cardiaca è risultata elevata a 3,65 L/min. I test di funzionalità polmonare hanno rivelato una bassa DLCO al 50%. Una tomografia computerizzata del torace (CT) ha escluso embolia e malattia polmonare parenchimale come fattori che contribuiscono all'ingrossamento del cuore destro e all'emodinamica polmonare. Ulteriori test di laboratorio delle proteine sieriche hanno rilevato livelli elevati di proteine IgG (3670 mg/dL) e le due proteine monoclonali lambda (1,6 g/dL e 1,3 g/dL). Una biopsia del midollo osseo di follow-up ha rivelato una popolazione di cellule plasmatiche di aspetto normale pari a circa il 10%, considerate reattive al sottostante scleromiixema del paziente. In base alle analisi cardiovascolari, polmonari ed ematologiche, al paziente è stata diagnosticata una riacutizzazione di scleromiixedema con ipertensione arteriosa polmonare associata (PAH). Inizialmente è stato sottoposto a un regime di trattamento duale per la PAH, costituito da 40 mg di tadalafil una volta al giorno e 5 mg di ambrisentan al giorno, che è stato poi aumentato a 10 mg al giorno. Oltre ad aumentare la dose di ambrisentan, è stata aggiunta una dose giornaliera di 40 mg di lasix al trattamento per la PAH. Il trattamento per lo scleromiixedema è stato ottimizzato con l'aggiunta di anticorpi chimerici per via endovenosa contro CD20 (rituximab) a una dose e frequenza simili a un protocollo per l'artrite reumatoide, nello specifico 1 g di rituximab nei giorni 1 e 15 del ciclo di trattamento per un periodo di 24 settimane per un regime totale di tre cicli. È stata anche somministrata una dose di prednisone a rilascio ritardato (60 mg, con riduzione graduale nelle 8 settimane successive). Nel corso dell'anno successivo, è stato aggiunto al regime per la PAH il treprostinil inalato (vasodilatatore) per la pressione sistolica arteriosa polmonare persistentemente elevata a 42 mmHg e per lo sforzo cardiaco destro rilevato con l'ecografia cardiaca. In questo regime di trattamento, i sintomi acuti del paziente sono migliorati e ha mantenuto uno stato funzionale di classe II secondo la New York Heart Association (NYHA). Sebbene i livelli di BNP nel siero del paziente siano diminuiti a 300 pg/mL, l'analisi ecocardiografica ha continuato a mostrare una funzione cardiaca destra depressa e una pressione arteriosa polmonare elevata a 43 mmHg. Un'analisi polisonnografica ha indicato che il paziente aveva sviluppato apnea ostruttiva del sonno (indice di apnea-ipopnea [AHI] di 24 eventi/ora), e successivamente è stato trattato con una pressione positiva continua delle vie aeree (CPAP) a 10 cmH2O. La terapia con prostaciclina per via endovenosa è stata presa in considerazione per la PAH, ma il paziente ha rifiutato. L'analisi immunoglobulinica di follow-up ha rivelato una diminuzione dei livelli di IgG (2060 mg/dL). Nonostante la terapia di mantenimento con IVIG e rituximab, il paziente ha sviluppato un'altra grave recidiva dei sintomi cutanei e un peggioramento della dispnea a 6 anni dalla diagnosi di scleromiixema (2 anni dalla diagnosi di PAH). Un'ecocardiografia di follow-up ha rivelato una nuova cardiomiopatia ventricolare sinistra con una frazione di eiezione del 40%, una persistente elevata pressione arteriosa polmonare a 44 mmHg e una persistente dilatazione ventricolare destra. I livelli sierici di BNP erano elevati a 631 pg/mL e i livelli di IgG erano aumentati a 3420 mg/dL con un aumento concomitante delle due proteine monoclonali lambda a 1,48 e 0,37 g/dL. Un'ecocardiografia di follow-up ha rivelato una popolazione anomala di cellule plasmatiche pari al 60%, in linea con un'anomalia ematologica. Al paziente è stata diagnosticata una forma di mieloma multiplo associata a un episodio acuto di scleromiixema con coinvolgimento di più organi. È stato iniziato un regime di trattamento con bortezomib (2 mg; dose aggiustata per ciclo a seconda di fattori correlati al paziente come indicato nella Tabella) e desametasone (20 mg) (4 settimane per ciclo di terapia) per ridurre la popolazione di cellule plasmatiche, e il trattamento con IVIG è stato continuato per alleviare i sintomi dermatologici. Nel corso dei due anni successivi, il paziente ha ricevuto un totale di sette cicli di bortezomib e desametasone (Tabella). Si è verificato un drammatico miglioramento dei sintomi PAH, cardiovascolari e dermatologici. L'analisi del siero ha rivelato una diminuzione dei livelli di BNP e IgG a 100 pg/mL e 1300 mg, rispettivamente. Un'ecocardiografia di follow-up ha rivelato un significativo miglioramento della dimensione e della funzione del ventricolo destro e della funzione del ventricolo sinistro, ma la pressione arteriosa polmonare sistolica era ancora elevata a 51 mmHg. Tuttavia, il bortezomib ha dovuto essere interrotto dopo il settimo ciclo a causa di un peggioramento della neuropatia. È stato tentato un regime di trattamento con un derivato di lenalidomide (Revlimid), ma è stato interrotto anche dopo due mesi di trattamento a causa di effetti collaterali avversi. Il paziente ha deciso di interrompere il regime di trattamento con il treprostinil inalato. Il paziente è stato osservato per circa 14 mesi prima di manifestare una ricaduta dei sintomi e un declino cardiopolmonare. I suoi livelli di IgG erano nuovamente aumentati a 2000 mg/dL. Il paziente è stato sottoposto a un regime settimanale di 3 mg di bortezomib, 20 mg di desametasone e 600 mg di ciclofosfamide (Cytoxan) (4 settimane per ciclo, ultima dose omessa a causa della pancitopenia), e la terapia di mantenimento con IVIG è stata continuata con una dose di 40 g/mL (vedere la Tabella per gli aggiustamenti della dose per ciclo). Dopo quattro cicli, i sintomi del paziente sono migliorati e i suoi livelli di IgG sono diminuiti fino alla concentrazione minima di 1100 mg/dL. È stata rilevata solo una proteina monoclonale lambda a 0,52 mg/dL. Un ecocardiogramma ha rivelato la normalizzazione delle dimensioni e della funzione del ventricolo sinistro e destro, nonché la normalizzazione della pressione sistolica arteriosa polmonare a 23 mmHg. Dopo una pausa di trattamento di 6 mesi, i sintomi del paziente sono ricomparsi e i suoi livelli di IgG sono aumentati oltre i 2000 mg/dL. Il paziente ha subito cinque cicli aggiuntivi di bortezomib, desametasone e ciclofosfamide. I suoi livelli di IgG si sono stabilizzati tra i 2000 e i 2500 mg/dL, e una ripetuta biopsia del midollo osseo ha rivelato una diminuzione della popolazione di cellule plasmatiche anomale al 22%. Un successivo ecocardiogramma ha rivelato dimensioni e funzioni normali del ventricolo destro e sinistro e una pressione sistolica arteriosa polmonare lievemente elevata a 38 mmHg. I piani futuri per la cura del paziente prevedevano di svezzarlo lentamente dai suoi farmaci vasodilatatori; tuttavia, ha subito un arresto cardiaco improvviso e fatale fuori dall'ospedale di eziologia non chiara a 9 anni dalla diagnosi di scleromiixema. Non è stata eseguita un'autopsia.