Una bambina di 5 anni non consanguinea di origine afroamericana e ispanica si è presentata con sindrome nefrotica, compresa proteinuria nefrotica (UPC > 29 mg/mg), edema e ipoalbuminemia. La sua creatinina sierica iniziale era di 654 μmol/L. Altre pertinenti valutazioni di laboratorio al momento della presentazione includevano albumina di 19 g/L, BUN di 38 mmol/L, potassio di 6 mmol/L, bicarbonato di 12 mmol/L, calcio di 1,7 mmol/L, fosforo di 2,5 mmol/L e ormone paratiroideo di 396 ng/L. Era oligoanurica e fu iniziato un trattamento di emodialisi. Un'ecografia dei suoi reni mostrava un'ecogenicità diffusa e una perdita di differenziazione corticomedullare. La sua storia era significativa per ritardo dello sviluppo e bassa statura. La sua proteinuria si presentava nel contesto di una precedente malattia respiratoria, ma non era stata indagata. Ha un viso dall'aspetto normale e senza caratteristiche dismorfiche, cosa confermata dal genetista dell'ospedale. Un esame oculistico non mostrava cataratta o alterazioni retiniche. Ha orecchie dall'aspetto normale e udito normale. Era normocefala e non aveva un esame coerente con GAMOS e non sono state identificate anomalie uro-genitali. Aveva una normale storia di nascita e la sua storia familiare non era significativa per problemi di sviluppo renale, cardiaco o neurologico. Oltre al coinvolgimento renale, la paziente presentava ritardi nello sviluppo con tratti autistici; tra questi, ritardi nel linguaggio espressivo, nella motricità fine, nella comunicazione sociale e nei movimenti ripetitivi delle mani. Presentava difficoltà di linguaggio espressivo, ricettivo e pragmatico, con un punteggio basso nel sottotest di comprensione uditiva delle scale del linguaggio pre-scolastico. Inoltre, mentre era in attesa di un trapianto renale, ha avuto due episodi di insufficienza cardiaca che hanno richiesto un supporto inotropo, dopo aver ricevuto una dialisi adeguata per più di un mese. Presentava livelli di BNP (B-type natriuretic peptide) severamente elevati (> 70.000 pg/mL) e il suo ecocardiogramma mostrava disfunzione sistolica e diastolica (frazione di eiezione pari al 35%) e segni di cardiomiopatia dilatativa. Il WES ha dimostrato una mutazione eterozigote composta in NUP93; una variante missenso materna (chr16:56855426 A > G) c.A575G, p. Tyr192Cys e una variante nonsense paterna (chr16:56868107 C > G) c.C1605G, p. Tyr535Ter. Entrambe le varianti sono estremamente rare, solo 6 alleli di p.Tyr192Cys e 1 allele di p.Tyr535Ter sono stati segnalati in precedenza in un ampio database di popolazione (gnomAD) con oltre 246.000 cromosomi, con una maggiore frequenza di p.Tyr535Ter nella popolazione africana (1 su 16.256). Queste frequenze di allele sono < 0,1%, che abbiamo precedentemente usato come soglia per filtrare gli alleli potenzialmente patogeni []. Le posizioni delle due varianti sono nel dominio a elicoidale della proteina NUP93, come lo sono alcune delle mutazioni patogene precedentemente segnalate in Braun, et al. []. La tirosina alla posizione 192 è conservata attraverso la filogenesi, e la variante missenso Tyr192Cys aveva punteggi di predizione di deleterietà elevati da CADD o SIFT. La variante nonsense p. Tyr535Ter probabilmente risulta in una struttura proteica difettosa sia attraverso il troncamento che il decadimento dell'mRNA mediato da nonsense. Un'ulteriore analisi del suo WES non ha identificato mutazioni correlate alla cardiomiopatia.