Una donna di 23 anni, a cui era stato diagnosticato in precedenza la sindrome dell'ovaio policistico (PCOS) e un macroprolattinoma ipofisario, si è presentata con sonnolenza, confusione e sudorazione abbondante, che si sono sviluppate nell'arco di un giorno. I genitori hanno rivelato che la paziente aveva avuto un comportamento allucinatorio, sia uditivo che visivo, nelle due settimane precedenti. Non aveva febbre, convulsioni o sintomi che facessero pensare a un meningismo. Aveva recentemente aumentato l'appetito e aveva guadagnato molto peso. I genitori non ricordavano alcun miglioramento dei sintomi dopo i pasti. Non fumava né consumava alcol e non assumeva sostanze psicoattive. Non aveva viaggiato di recente. All'età di 16 anni, una ginecologa la sottopose a valutazione per irsutismo e oligomenorrea e riscontrò la presenza di cisti ovariche bilaterali multiple tramite ecografia. Le fu diagnosticata la PCOS e le fu consigliato di modificare lo stile di vita, tra cui la riduzione del peso. I livelli sierici di prolattina, ormone stimolante la tiroide (TSH) e testosterone totale erano entro i valori normali in quel momento. Quattro anni dopo, fu sottoposta a nuova valutazione da un endocrinologo per oligomenorrea persistente e irsutismo. Le fu diagnosticata la presenza di un microprolattinoma ipofisario (7 mm × 5 mm) con un livello sierico di prolattina di 347 ng/mL (4,04-15,2 ng/mL), mentre il resto dei suoi ormoni ipofisari, il testosterone totale e il deidroepiandrosterone (DHEA) erano entro i valori normali. Durante la ripetuta ecografia dell'addome e del bacino, si riscontrò la presenza di ovaie policistiche bilaterali. Il radiologo riscontrò un calcolo renale asintomatico non ostruente sul lato sinistro, ma non fu ulteriormente valutato. Le fu somministrata Cabergolina 0,5 mg settimanalmente, ma non fu poi più seguita. Non vi era alcuna storia familiare di disturbi endocrini multipli familiari accertati, ma sua nonna paterna e sua zia avevano una storia di calcoli renali ricorrenti. Lei fu la prima progenie di un matrimonio non consanguineo. L'esame clinico rivelò una signora obesa con un indice di massa corporea (BMI) di 32 kg/m2. Aveva segni di iperandrogenismo, ossia irsutismo e acne vulgaris. C'erano molte papule di colore chiaro, a forma di cupola, con superficie liscia, di 3-5 mm, che coinvolgevano la parete toracica anteriore e addominale, che suggerivano la presenza di collagenomi, che poi è stata confermata anche istologicamente. Il suo punteggio Glasgow Coma Scale (GCS) era di 9/15. La paziente sudava abbondantemente. La frequenza cardiaca era di 110 battiti al minuto. La pressione arteriosa era di 120/80 mmHg. L'esame neurologico rivelò pupille reattive in modo lento. L'esame del fondo oculare era normale. I riflessi tendinei erano esagerati con riflessi plantari in aumento. L'esame addominale rivelò un'epatomegalia moderata, non dolorosa, a superficie liscia e solida. Il resto dell'esame clinico era normale. Il livello di glucosio plasmatico casuale era di 23,3 mg/dL al momento del ricovero. Fu trattata con bolo di destrosio al 20% per via endovenosa seguito da infusione continua. Ma la paziente continuò a sviluppare episodi ipoglicemici ricorrenti e gravi. A causa del prolungato livello ridotto di coscienza durante gli episodi di ipoglicemia, fu effettuata un'intubazione elettiva per proteggere le vie respiratorie e per prevenire l'aspirazione. La valutazione iniziale di laboratorio, compresa la conta ematica completa e i marker infiammatori, era entro i parametri normali. La tomografia computerizzata (TC) del cervello non ha evidenziato anomalie. L'analisi del liquido cerebrospinale (CSF) è risultata normale, ad eccezione dei livelli molto bassi di zucchero. Il livello di insulina sierica era di 300 mU/L (a digiuno < 25 mU/L) con un livello di c-peptide di 15,63 ng/mL (a digiuno 0,78-1,89 ng/mL) che è stato rilevato durante un episodio di ipoglicemia grave confermata. Lo screening tossicologico non ha rivelato la presenza di agenti ipoglicemici orali. Il livello di gastrina a digiuno nel siero era di 70 pg/mL. Il livello di prolattina era di 11.716 mU/L (300-500 mU/L). Il livello di calcio sierico (corretto per un livello di albumina di 3,2 g/dL) era di 16,1 mg/dL (8,6-10,3 mg/dL) e il livello di fosfato sierico era di 1,3 mg/dL (3-4,5 mg/dL). Il livello di ormone paratiroideo intatto (PTH) era di 329,7 pg/mL (18,4-80 pg/mL). L'escrezione urinaria di calcio nelle 24 ore era di 828,82 mg/dL (100-300 mg/24 h). I risultati erano indicativi di ipoglicemia endogena iperinsulinemica e iperparatiroidismo primario. I livelli di ormone stimolante la tiroide (TSH), tiroxina (fT4), cortisolo, ormone della crescita e ormone follicolo-stimolante (FSH), ormone luteinizzante (LH), testosterone totale e DHEA erano entro i rispettivi intervalli normali. La nostra paziente soffriva di ipoglicemia iperinsulinemica endogena ricorrente e di iperparatiroidismo primario con multipli collageni cutanei sullo sfondo di microadenoma ipofisario e storia familiare di nefrolitiasi ricorrente. Una diagnosi clinica unificante di sindrome di MEN 1 sembrava essere la probabile spiegazione per la presentazione attuale. La paziente è stata estubata dopo un lungo periodo di recupero della coscienza con pochi residui di sequele neurologiche. Ha continuato ad avere frequenti episodi ipoglicemici gravi anche mentre era sottoposta a infusioni endovenose continue di destrosio al 20% con 100 ml/h, diazoxide 100 mg ogni 8 ore, octreotide 100 µg ogni 6 ore, ormone della crescita 2 mg al giorno e pasti frequenti con carboidrati ad alto indice glicemico. Era necessario un infuso continuo di destrosio al 20% con bolus di destrosio al 50% e un monitoraggio capillare della glicemia ogni ora per mantenere la normoglicemia. Il diazoxide e l'ormone della crescita sono stati sospesi dopo un mese a causa della scarsa risposta. L'octreotide è stato continuato considerando la sua azione inibitoria sulla secrezione di insulina pancreatica. Nessuno di questi trattamenti farmacologici è stato in grado di migliorare completamente gli episodi ipoglicemici. L'ipercalcemia è stata gestita con espansione del volume, una singola dose di acido zoledronico 4 mg e cinacalcet 30 mg al giorno. La sua degenza ospedaliera è stata ulteriormente complicata da numerosi episodi di polmonite associata a ventilazione, accessi vascolari infetti e infezioni ricorrenti del tratto urinario. Le colture ripetute hanno isolato organismi sia batterici che fungini che hanno richiesto corsi prolungati di antibiotici sistemici e terapia antifungina. È stata effettuata un'ampia scansione radiologica per localizzare i tumori. La scansione di addome e bacino con tomografia computerizzata a contrasto (CECT) ha rivelato tre lesioni focali nei segmenti II, IV e VII del fegato, con intensificazione nella fase arteriosa e scomparsa nella fase venosa, che fanno pensare a lesioni ipervascolari. La scansione del pancreas è risultata normale. Non è stata riscontrata la presenza di calcoli renali o masse surrenali. Una successiva scansione di addome con risonanza magnetica (MRI) ha rivelato che le lesioni focali del fegato sono più a favore di una natura benigna, ossia due lesioni focali nei segmenti II e IV sono probabilmente emangiomi, mentre la lesione nel segmento VII è indicativa di iperplasia nodulare focale. Si è notato che il pancreas è atrofico, senza la presenza di lesioni di massa o dilatazione dei dotti. A causa dell'incertezza diagnostica, è stata effettuata una scansione di tutto il corpo con tomografia a emissione di positroni con fluorodeossiglucosio (FDG PET/CT). Non ha mostrato alcuna lesione metabolicamente attiva nel fegato o nel pancreas. La risonanza magnetica del cervello e del collo ha rivelato un'iperintensità T2/FLAIR (Fluid-attenuated inversion recovery) con restrizione di diffusione nel globo pallido bilaterale, nella corteccia parieto-occipitale sinistra e nella corteccia del lobo temporale bilaterale mediale, che supportava un'encefalopatia ipoglicemica. Questo ha permesso di localizzare l'insulinoma nel corpo distale del pancreas. Dopo la localizzazione dell'insulinoma, la fattibilità della resezione chirurgica è stata discussa nella riunione del team multidisciplinare (MDT). Il MDT ha concluso che il paziente aveva un alto rischio di mortalità correlata alla chirurgia a causa della sepsi in corso e dell'ipoglicemia resistente. La chemoembolizzazione percutanea è sembrata essere un'opzione di trattamento favorevole in quel momento. La chemoembolizzazione è stata effettuata dopo la corretta identificazione dell'apporto vascolare all'insulinoma con angiografia intraprocedurale. Il giorno seguente, il paziente ha sviluppato una grave pancreatite acuta complicata da sindrome da distress respiratorio acuto e ha richiesto un'assistenza intensiva. La chemoembolizzazione è sembrata essere un fallimento, poiché il paziente ha continuato ad avere episodi ipoglicemici. Il MDT ha deciso che il paziente richiedeva un intervento chirurgico a cielo aperto per resecare l'insulinoma pancreatico distale. Dopo un'ampia ottimizzazione e pianificazione preoperativa, è stata effettuata una distale pancreatectomia aperta con splenectomia. La valutazione istologica ha rivelato un tumore ben differenziato delle cellule insulari pancreatiche. Dopo l'intervento chirurgico, l'ipoglicemia è migliorata drasticamente con la normalizzazione della glicemia, dell'insulina sierica e dei livelli di c-peptide. Tre settimane dopo il primo intervento chirurgico, il paziente è stato sottoposto a una standard esplorazione delle quattro ghiandole paratiroidi, che ha rivelato due grandi ghiandole paratiroidi sul lato sinistro. È stata effettuata una paratiroidectomia di quattro ghiandole seguita da impianto. Successivamente sono state confermate istologicamente come adenomi paratiroidei. A seguito di un soddisfacente recupero clinico e biochimico, la paziente è stata dimessa a casa sua dopo 6 mesi dal suo ricovero. Prima della dimissione, è stata sottoposta a una valutazione cognitiva formale che ha mostrato lievi deficit nelle funzioni esecutive, nel linguaggio, nella memoria e nella velocità di elaborazione. Le è stato assegnato un follow-up con servizi psichiatrici e terapia occupazionale. Dopo due mesi dalla dimissione, la paziente ha presentato un breve episodio di convulsioni focali, tonico-cloniche, di lato destro, con conservazione della coscienza. I livelli di glucosio nel sangue, di insulina, di c-peptide, di PTH intatta e di calcio sono risultati normali. L'MRI cerebrale è stata ripetuta e ha rivelato un'area di gliosi nel lobo temporale di lato destro. L'area di gliosi corrispondeva all'MRI cerebrale eseguita durante il precedente ricovero, che aveva dimostrato le tipiche caratteristiche dell'encefalopatia ipoglicemica. La paziente è stata valutata da un neurologo e le è stata diagnosticata una crisi sintomatica remota. Le è stato somministrato un farmaco antiepilettico per prevenire crisi ricorrenti e lesioni cerebrali progressive. Attualmente viene seguita regolarmente e continua a prendere Cabergoline per microadenoma ipofisario secernente prolattina. È stato fatto anche uno screening biochimico dei membri della famiglia di primo grado, che è risultato negativo, ma non siamo stati in grado di sottoporre a screening i due parenti che avevano una storia di nefrolitiasi ricorrente. Purtroppo, le strutture locali non sono in grado di effettuare analisi genetiche. Il team endocrino è attualmente in discussione con un centro di ricerca nel Regno Unito per organizzare gli studi genetici per la paziente e i membri della famiglia.