La paziente di 14 anni è stata curata per anemia per 12 anni e convulsioni intermittenti per 11 anni. La bambina è nata con taglio cesareo a 39 settimane di gestazione a causa di sofferenza intrauterina, peso alla nascita: 2850 g (-1SD). Era G3P1, G1 e G2 sono stati abortiti, entrambi i genitori erano sani. A 6 mesi, la bambina poteva sedersi, a 12 mesi poteva stare in piedi. A 15 mesi la bambina poteva camminare con assistenza e parlare parole semplici a 24 mesi. Dopo l'età di due anni, la bambina sviluppa gradualmente una regressione del linguaggio, non è in grado di parlare e può solo comprendere semplici istruzioni. La storia familiare è stata negativa per malattie ereditarie e congenite. All'età di due anni, la bambina fu ricoverata in ospedale con un'infezione delle vie respiratorie e convulsioni. Si riscontrò anemia (emoglobina 42 g/L, range di riferimento 110-160), scarso sviluppo psicomotorio, assenza di segni evidenti di sanguinamento cutaneo o mucoso, assenza di vomito ed episodi convulsivi transitori a seguito di pianto e agitazione. L'aspirazione del midollo osseo rivelò una proliferazione attiva del midollo osseo, con un rapporto granulociti/globuli rossi significativamente elevato, proliferazione attiva dei granulociti, proliferazione significativa dei globuli rossi e proliferazione significativa dei globuli rossi. La biopsia del midollo osseo rivelò granulopoiesi attiva con proliferazione soppressa dei globuli rossi. Risonanza magnetica della testa: displasia cerebrale, segnale anomalo dei gangli basali su entrambi i lati. Inizialmente al bambino fu diagnosticata un'aplasia eritrocitaria pura e fu dimesso dopo aver ricevuto una terapia endovenosa ad alte dosi di gammaglobuline e un supporto con trasfusioni di globuli rossi, con un temporaneo miglioramento dei sintomi dell'anemia (emoglobina 112 g/L), ma l'emoglobina del bambino non fu mantenuta. L'ematologo suggerì al bambino di sottoporsi a una terapia con ciclosporina, ma questa non funzionò. La causa dell'anemia non poté essere determinata nonostante diverse aspirazioni del midollo osseo. Il bambino aveva ancora bisogno di trasfusioni mensili di globuli rossi per mantenere livelli di emoglobina quasi normali. A causa della grave perdita della vista, alla bambina fu diagnosticata una cataratta bilaterale all'età di 6 anni, e le fu somministrata un'emulsione per ultrasuoni per la cataratta, e la terapia con ciclosporina fu interrotta. Quando la bambina aveva 6 anni, le sue convulsioni divennero più frequenti, passando da 3 a 4 all'anno a 1-2 al mese, e il suo endocrinologo le consigliò di consultare un endocrinologo. Alla visita furono rilevati ipocalcemia (1,26 mmol/L, range di riferimento 2,20-2,75), iperfosfatemia (2,41 mmol/L, range di riferimento 0,84-1,85), e ipoparatiroidismo (0,53 pmol/L, range di riferimento 1,58-6,83). La tomografia computerizzata del cranio e l'imaging 3D rivelarono un riempimento ventricolare laterale bilaterale, una riduzione della sostanza bianca cerebrale, un aumento dei solchi e un ipoplasia cerebrale. La regione dei gangli basali presentava un calcio lamellare bilaterale simmetrico e la piastra ossea del cranio si era ispessita. Alla bambina fu diagnosticato un ipoparatiroidismo e le fu somministrato calcio orale (1,5 g/d) e calcitriolo (0,5 ug/d) per mantenere stabili i livelli di calcio e fosforo. Il bambino non aveva convulsioni dopo aver ricevuto calcio e calcitriolo regolari, ma aveva ancora claudicatio intermittens e aveva subito diverse fratture inaspettate. Poiché l'anemia non è migliorata, il bambino ha avuto bisogno di trasfusioni di globuli rossi regolari e la sua concentrazione di ferritina è aumentata e ha raggiunto un picco di 3900 ng/ml (intervallo di riferimento 11-306,8 ng/ml). Preoccupati per il livello elevato di ferritina del bambino, nonché per la crescita e il ritardo dello sviluppo osseo e per la mancanza di sviluppo sessuale, i genitori del paziente hanno chiesto il consiglio di un endocrinologo e si sono sottoposti a un test di sequenziamento del genoma intero quando il bambino aveva 13,5 anni. Nel DNA genomico del sangue intero del soggetto sono state identificate due varianti eterozigoti del gene IARS2: p.Arg817His dalla madre del soggetto e p.Leu838Phefs*69 dal padre del soggetto (). Secondo le linee guida ACMG, questa variante è stata classificata come probabile variante patogena. La causa dell'anemia del bambino non supportava l'anemia aplastica da pura globuli rossi, e il ritardo dello sviluppo osseo e il ferro metallico erano clinicamente sospetti, quindi abbiamo effettuato un aspirazione del midollo osseo e un test di colorazione del ferro del midollo osseo quando il bambino aveva 13,5 anni. Nel DNA genomico del sangue intero del soggetto sono state identificate due varianti eterozigoti del gene IARS2: p.Arg817His dalla madre del soggetto e p.Leu838Phefs*69 dal padre del soggetto (). Secondo le linee guida ACMG, questa variante è stata classificata come probabile variante patogena. La causa dell'anemia del bambino non supportava l'anemia aplastica da pura globuli rossi, e il ritardo dello sviluppo osseo e il ferro metallico erano clinicamente sospetti, quindi abbiamo effettuato un aspirazione del midollo osseo e un test di colorazione del ferro del midollo osseo quando il bambino aveva 13,5 anni. (). I granulociti erano attivamente proliferanti, con cellule di tutti gli stadi visibili, e la morfologia era per lo più normale, con eosinofili visibili. La linea rossa era ipoproliferativa, con eritrociti giovanili a stadio medio-tardivo predominanti, e la zona centrale di eritrociti maturi era significativamente ingrandita. La colorazione del ferro esterno era (+++) - (+++) 50%, (+8%), (+++) 12%, (+++) 25%, (+++) 5%), e i granulociti di ferro a forma di anello erano visibili (). Le piastrine sono visibili sparse o in gruppi quando la linea rossa è proliferante. Dal momento che lo sviluppo intellettuale e motorio del bambino, così come il suo sviluppo sessuale, erano gravemente ritardati, abbiamo effettuato una risonanza magnetica della testa e della ghiandola pituitaria. Secondo la risonanza magnetica della testa + DWI + MRS, lo spazio esterno alla regione frontotemporale su entrambi i lati si è allargato, la fissura interemisferica anteriore si è allargata, i ventricoli si sono ingranditi su entrambi i lati, e la sostanza bianca nel cervello è diminuita. Le strisce con intensità di segnale leggermente superiore sono state viste su T2-FLAIR vicino ai corni posteriori del ventricolo su entrambi i lati, ma non sono state viste segni evidenti nel resto del cervello. MRS: NAA/Cr era 3.879 nella ghiandola basale destra, e Cho/Cr era 2.14, mostrando un lieve aumento del picco di lattato. (). La ghiandola pituitaria è oblata e leggermente piccola, con un'altezza di circa 2,60 mm, nessuna elevazione restrittiva, segnale pituitario uniforme, e un segnale elevato del lobo ipofisario posteriore; il peduncolo ipofisario è visibile, non significativamente allargato, e posizionato centralmente. Non è stata osservata alcuna anomalia significativa nella sezione trasversale visiva o nei seni cavernosi bilateralmente. I risultati della risonanza magnetica e della TAC del cervello del paziente per le anomalie del cervello e dell'ipofisi sono stati mostrati in. Il bambino è stato diagnosticato con una malattia correlata all'IARS2 caratterizzata da ipoparatiroidismo e anemia sideroblastica sulla base dei risultati dei test genetici e della colorazione del ferro della ghiandola pituitaria. Le varianti del gene IARS2 sono associate a cataratta, deficit dell'ormone della crescita, neuropatia sensoriale, ipoacusia neurosensoriale, e displasia scheletrica, CAGSSS (OMIM: 612801) (). Tuttavia, il fenotipo clinico di questo bambino non è identico a quello dei casi precedenti e ha alcune caratteristiche distintive. I risultati di laboratorio di questo bambino sono riassunti in. Dopo la diagnosi di malattia mitocondriale correlata a IARS2, al bambino è stata somministrata una terapia con cocktail mitocondriale per contribuire a migliorare la presentazione della malattia e la funzione degli organi. Il coenzima Q10 (10 mg/kg/giorno) e la vitamina B2 (100 mg/giorno) promuovono la produzione di energia mitocondriale e agiscono anche come antiossidanti per prevenire l'accumulo di radicali liberi nocivi. La vitamina E (10 mg/giorno) viene utilizzata come antiossidante. La L-carnitina (2 g/giorno) aiuta il trasporto degli acidi grassi e migliora la forza e il tono muscolare. Per il trattamento dell'anemia sideroblastica, è stata somministrata la vitamina B6 (90 mg/giorno) per aumentare l'attività dell'ALA (acido aminolevulinico), l'utilizzo del ferro e la sintesi dell'emoglobina. Gli agenti chelanti del ferro sono ritenuti utili per favorire l'escrezione del ferro riducendo il sovraccarico di ferro, e il bambino è stato infine trattato con deferiprone a causa di una sospetta allergia a Desirox-500 (grave eruzione cutanea). Fino ad ora, il bambino aveva ricevuto una compressa di deferiprone orale al giorno (1500 mg/giorno), e sebbene i livelli di ferritina non fossero tornati alla normalità, erano significativamente inferiori rispetto a prima del trattamento (da 3900 ng/ml a 2487 ng/ml, range di riferimento 11-306.8). A causa della mancanza di un significativo miglioramento dell'anemia sideroblastica dopo tre mesi di trattamento, la vitamina B6 è stata sospesa. In un successivo follow-up, abbiamo scoperto che, dopo una combinazione di terapie, tra cui cocktail mitocondriale, calcitriolo, integratori di calcio e istruzioni comportamentali e dietetiche, senza un ritorno di convulsioni, le sue prestazioni cognitive sono migliorate marginalmente e aveva più energia rispetto a prima. Tuttavia, la sua funzione motoria ha continuato a deteriorarsi, ha continuato a sperimentare claudicatio intermittens e ha anche subito un infortunio al viso a seguito di una caduta. L'esame elettromiografico e della velocità di conduzione nervosa (EMG/NCV) non ha rivelato significative modifiche elettromiografiche associate a danni miogeni e alla velocità di conduzione nervosa motoria e sensitiva e all'ampiezza del normale range. Le articolazioni dell'anca bilaterali presentavano una quantità minore di liquido, ma non vi erano indicazioni di distruzione ossea, secondo una risonanza magnetica. È impossibile determinare se il bambino sta provando dolore o vertigini perché non è in grado di trasmettere correttamente le sue sensazioni. La cronologia della progressione della malattia è mostrata in.