Una donna bulgara di 50 anni, non fumatrice, senza comorbidità e senza storia familiare di cancro, è stata diagnosticata nel giugno 2015 con adenocarcinoma polmonare in stadio IV metastatico al peritoneo, retroperitoneo, ghiandole surrenali, linfonodi inguinali e addominali, come rivelato dall'esame fisico e dalla tomografia computerizzata (TC). Le biopsie tissutali del tumore primario e delle adenopatie inguinali hanno rivelato un adenocarcinoma, con positività per la citoqueratina-7 (CK7), l'antigene della membrana epiteliale (EMA), il fattore di trascrizione della tiroide-1 (TTF-1) e negatività per la citoqueratina-20 (CK20). La reazione a catena della polimerasi in tempo reale (RT-PCR) (sistema COBAS 4800) non ha rivelato mutazioni del gene V600E del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) o del gene BRAF del sarcoma murino v-RAF, né fusioni geniche del gene ALK, riarrangiamenti del gene ROS-1 (recettore della tirosina chinasi del protooncogene 1) o amplificazioni del gene MET (recettore del fattore di crescita degli epatociti) (MET). Nel luglio 2015, ha iniziato la chemioterapia con cisplatino e pemetrexed, sviluppando insufficienza surrenale secondaria a metastasi surrenali bilaterali, che ha richiesto l'integrazione con glucocorticoidi e mineralocorticoidi. Quattro cicli dopo, è stata ottenuta una risposta parziale (PR) secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) versione 1.1. Dopo il mantenimento con pemetrexed per 12 cicli, nel luglio 2016 è stata documentata una malattia progressiva (PD) radiologica al retroperitoneo e alle ghiandole surrenali. Nell'agosto 2016 e nel settembre 2016, sono stati somministrati tre cicli di docetaxel con metastasi in crescita solo nella ghiandola surrenale sinistra. Con l'avvento dei risultati ChekMate057 [], è stata proposta l'immunoterapia. PD-L-1 IHC (anticorpo DAKO 22C3) sulle adenopatie inguinali di destra ha evidenziato una positività del 30% e il campione tumorale è stato esaurito. Per assicurarsi che il paziente non avesse alcuna alterazione genomica attiva, è stato effettuato un test completo di biopsia liquida Guardant360. Ha evidenziato 97 varianti genomiche con 19 alterazioni attive (sei al gene ARID1A, fusioni RET, mutazione EGFR R776H, BRCA1/2 e mutazioni CDKN2A) (Tabella). La positività per PD-L1, con l'inferenza di un fenotipo ipermutatore, è stata considerata a supporto della scelta dell'immunoterapia con il consenso della paziente. Nivolumab 3 mg/kg per via endovenosa ogni 2 settimane è stato somministrato per 38 cicli. Dopo sette cicli, è stato ottenuto un PR secondo i criteri RECIST nelle sperimentazioni di immunoterapia antitumorale (iRECIST) (iPR). L'immunoterapia è stata mantenuta per 19 mesi, da dicembre 2016 a settembre 2018, con un ulteriore PR iRECIST (iCPD) confermato da biopsia solida di una nuova metastasi al muscolo deltoide destro, che esegue il pannello completo OncoDEEP™ con 76 geni e un immunogramma tumorale personalizzato. Nella metastasi al muscolo deltoide destro, la piattaforma ha rivelato una positività di PD-L1 superiore al 50% con espressione di cellule T CD8+ mediante IHC, e ha mostrato MSI con una deleteria mutazione del gene c.298C>T (p.R100*) omologato a mutL 1 (MLH1) (variante della frequenza allelica [VAF] 30%) (Tabella). Nel dicembre 2018, è stato ottenuto un PR con la reintroduzione di cisplatino e pemetrexed a partire dall'ottobre 2018, ma la malattia è progredita poco tempo dopo. Anche la riattivazione dell'immunoterapia e la vinorelbina non hanno avuto successo.