Il paziente era un uomo di 79 anni che si era presentato con 6 mesi di perdita di peso e diminuzione di energia. Prima della sua visita, aveva perso 16 libbre (7,3 kg) in 6 mesi, nonostante avesse un buon appetito. Aveva una storia medica di ipertensione, asma e ipertrofia prostatica benigna. Non aveva mai sofferto di febbre, sudorazioni notturne, eruzioni cutanee e artralgia. Non aveva mai sofferto di malattie renali in famiglia. Tra i farmaci che assumeva, c'erano simvastatina, mometasone, cetirizina, inalatore di albuterolo e budesonide/formoterolo. Si riscontrò un aumento della creatinina sierica da un valore basale di 1,1 mg/dL di due anni fa a 5,9 mg/dL durante la sua ultima visita in studio. Si riscontrò anche un'anemia, con un'emoglobina di 7,7 g/dL e una proteinuria di nuova insorgenza con un rapporto tra proteine e creatinina nelle urine di 1,9 g/g creatinina. Dai suoi ultimi esami di laboratorio, la sua albumina sierica era di 2,5 g/dL. Non aveva oliguria, producendo 1,0-1,5 L di urina al giorno. I suoi esami sierologici di routine, tra cui epatite B, epatite C, HIV, ANA, ANCA, e anticorpi anti-GBM, erano tutti normali. I suoi livelli di complemento erano normali. La sua analisi delle urine mostrava glucosuria (250 mg/dL). La microscopia delle urine mostrava 3-5 eritrociti/HPF e 11-20 WBC/HPF. Nel complesso, i suoi studi sierici e urinari erano preoccupanti per un difetto tubulo prossimale, data la sua ipokaliemia (3,3 mmol/L), la normale acidosi metabolica anionica (bicarbonato sierico di 21 mmol/L), la glucosuria (250 mg/dL su analisi delle urine con glucosio sierico di 105 mg/dL), e la proteinuria. La sua elettroforesi delle proteine sieriche rivelò 2 bande limitate che migravano nella regione gamma. Le catene leggere libere del siero mostravano elevate catene leggere kappa misurate a 1.657 mg/L, catene leggere lambda a 22 mg/L, e un rapporto kappa/lambda di 75. L'ecografia renale mostrò che non aveva idronefrosi bilaterale, con i suoi reni destro e sinistro che misuravano 11,1 cm e 11,9 cm, rispettivamente. Di conseguenza, è stata effettuata una biopsia renale per una valutazione più approfondita dell'IRA e della proteinuria di grado subnefrotico. A causa dell'età e degli studi anomali sulle catene leggere, si sospettava fortemente la presenza di una malattia renale correlata alle paraproteine. La biopsia renale ha mostrato 42 glomeruli, di cui 18 globalmente sclerotici. Il tubulointerstizio di fondo mostrava una fibrosi interstiziale da moderata a severa e un'atrofia tubulare. La corteccia non atrofica mostrava un'infiammazione interstiziale, con un infiltrato infiammatorio misto comprendente numerose cellule plasmatiche reattive, linfociti, monociti ed eosinofili sparsi (mostrati nella figura, in alto a sinistra). Si osservavano tuboliti focali sparsi e lesioni tubulari acute (componente minore). Oltre a ciò, alcune aree dell'infiammato avevano un aspetto atipico, composto da cellule linfoidi monomorfe con nuclei ipercromatici e scarso citoplasma. I glomeruli erano relativamente insignificanti, se non per lievi alterazioni ischemiche. Arterie e arteriole mostravano una moderata fibrosi intima e un restringimento luminale. Non sono stati osservati calcoli o depositi di cristalli atipici. I depositi di immunocomplessi tubulointerstiziali rivelati dalle colorazioni di immunofluorescenza (IF) mostravano un pattern unico (mostrato in Fig., in alto a destra). I depositi erano visibili lungo le membrane basali prossimali dei tubuli e lungo la capsula di Bowman. Alcuni glomeruli mostravano anche una colorazione periferica granulare segmentale della parete capillare. La colorazione delle membrane basali glomerulari e tubulari mostrava depositi di IgG (2+), C3 (2+), kappa (2+) e lambda (1+). La kappa mostrava un lieve aumento della colorazione di sfondo. C1q era negativo. La colorazione irregolare del bordo a spazzola era visibile anche con l'IgG. La colorazione della sottoclasse IgG rivelava un pattern polotipico sia per i depositi glomerulari che tubulointerstiziali (IgG1: 2+, IgG2: 0, IgG3: 0, e IgG4: 1+). Il recettore della fosfolipasi A2 era negativo. A causa dell'insolito pattern di depositi di immunocomplessi tubulointerstiziali, si sospettava una nefropatia anti-LRP2, e quindi, si richiese una colorazione IF di LRP2 su tessuto paraffina-incollato, fissato con formalina (EMD Millipore, Billerica, MA, USA: eseguita presso Arkana Laboratories, Little Rock, AR, USA). Le colorazioni rivelavano positività per LRP2 nella membrana basale tubulare e nella capsula di Bowman (mostrata in Fig. ). I depositi glomerulari erano negativi per LRP2. La colorazione immunoistochimica (IHC) per SV40 (poliomavirus) era negativa. La colorazione IHC per IgG4 rivelava solo rare cellule plasmatiche IgG4-positive. In retrospettiva, i cambiamenti suggestivi di depositi di membrane basali tubulointerstiziali non erano facilmente visibili al microscopio ottico. La microscopia elettronica ha confermato la presenza di depositi densi di elettroni lungo le membrane basali tubulari (mostrate nella figura, in basso a sinistra), la capsula di Bowman e, in modo segmentale, in posizioni subepiteliche glomerulari (mostrate nella figura, in basso a destra). I depositi non mostravano sottostrutture. Non sono stati identificati depositi finemente granulari o fibrillari o altre forme organizzate di depositi. I glomeruli erano altrimenti privi di rilievo, ad eccezione dell'effacimento del processo peduncolare dei podociti in aree di deposizione di complessi immunitari subepitelici. Le cellule linfoidi atipiche mostravano espressione di CD20 (diffusa), PAX5 (diffusa), CD10 (sottotipo) e BCL2 (mostrata nella figura). BCL6 era positivo in un piccolo sottotipo delle cellule neoplastiche, e BCL1 era negativo. CD43 era espresso anche in un piccolo sottotipo delle cellule neoplastiche. CD5 e CD21 erano negativi. CD3 evidenziava cellule T reattive. Le cellule neoplastiche mostravano anche colorazione con kappa, mentre lambda era negativo (ibridazione in situ). Gli studi di ibridazione in situ per BCL2, BCL6 e riarrangiamenti genici di MALT1 erano negativi. Gli studi di clonalità delle cellule B sul tessuto rivelavano riarrangiamenti clonali nelle catene immunoglobuliniche pesanti e leggere kappa (IgH e IgK), coerenti con la clonalità delle cellule B. In base all'aspetto morfologico e ai risultati immunofenotipici, compresa la positività per CD43, BCL6 e l'espressione aberrante di CD10 in un sottotipo delle cellule, la diagnosi di linfoma linfoplasmatico era considerata meno probabile. Non è stato possibile effettuare il test di MYD88 per mancanza di tessuto. Pertanto, le caratteristiche morfologiche, IHC e molecolari complessive erano ritenute più coerenti con una diagnosi di linfoma della zona marginale extranodale. In base alla presentazione clinica e ai risultati della biopsia, il paziente è stato diagnosticato come affetto da nefropatia anti-LRP2. Successivamente, l'esame radiologico per linfadenopatia sistemica o masse è risultato negativo, e gli è stato quindi diagnosticato un concomitante linfoma della zona marginale extranodale primario del rene. Ha ricevuto 4 dosi di rituximab a 375 mg/m2 a settimana per il trattamento sia del suo linfoma che della sua malattia autoimmune. Dodici mesi dopo la sua diagnosi iniziale, continua a dipendere dalla dialisi. Non è stato possibile effettuare un follow-up sull'andamento dei parametri ematologici.