Un paziente di 36 anni si è presentato in ospedale a maggio 2020 in buone condizioni di salute e senza precedenti personali o familiari di fumo. Il paziente lamentava un tumore nella ghiandola parotide destra, riscontrato più di tre anni prima, che era gradualmente aumentato all'inizio di aprile 2020. Una risonanza magnetica della ghiandola parotide ha mostrato molte lesioni nella ghiandola parotide destra che potevano essere considerate un adenocarcinoma (tumore di Warthin). Il 19 maggio 2020, la resezione della massa della ghiandola parotide destra e la resezione parziale della ghiandola parotide destra (lobectomia superficiale) sono state effettuate in anestesia generale nel nostro ospedale. I risultati della consultazione patologica dal Nono Ospedale Popolare Affiliato alla Scuola di Medicina dell'Università Jiao Tong di Shanghai hanno mostrato un carcinoma NUT. Risultati patologici (): La colorazione con ematoxilina ed eosina (HE) ha mostrato che le cellule tumorali erano distribuite in nidi (). I linfociti nello stroma infiltrato in strisce, simile alla struttura del carcinoma linfoepiteliomatoso (). La forma delle cellule tumorali era irregolare. Il loro citoplasma era rosso eosinofilo chiaro e i loro nuclei erano grandi. Il cariotipo era anormale. Sono stati visti alcuni nucleoli e sono state viste occasionalmente figure mitotiche (). Risultati dell'immunoistochimica () (): NUT (+); AE1/AE3 (parziale+); EMA (parziale+); p63 (focale+); CK7, CK9 e MUC-1 leggermente espressi; F1i-1 cellule individuali (+); CD56 e Syn (-). Riconoscimento del gene NUT (FISH- tessuto della ghiandola parotide destra): rilevato il riarrangiamento del gene NUT (), diagnosi: T3N0M0, fase III. Il 12 giugno 2020, la PET-CT ha mostrato cambiamenti postoperatori nella ghiandola parotide destra. L'ispessimento profondo del tessuto molle della ghiandola parotide destra è stato accompagnato da un aumento focale dell'assorbimento di FDG, con un diametro di circa 1,5 cm. C'era un adenocarcinoma residuo focale dopo l'intervento chirurgico alla ghiandola parotide destra. Pertanto, la radioterapia postoperatoria è stata eseguita nel Dipartimento di Radioterapia, presso l'Ospedale Renji Affiliato alla Scuola di Medicina dell'Università Jiao Tong di Shanghai dal 29 giugno 2020, e la chemioterapia con regime TP combinata con la terapia mirata con cetuximab (Abraxane 100 mg + DDP 40 mg + cetuximab 470 mg, infusione endovenosa il primo giorno, una volta alla settimana) è stata anche somministrata. Quando il paziente ha sviluppato un rash di grado I-II su tutto il corpo (in particolare prominente sulla pelle del naso) dopo 2 cicli di trattamento, la terapia mirata è stata interrotta. Il 17 luglio 2020 e il 24 luglio 2020, ha ricevuto un terzo e un quarto ciclo di chemioterapia senza eventi nel nostro reparto. Il 30 luglio 2020, la risonanza magnetica del collo e i test di follow-up clinici hanno mostrato cambiamenti postoperatori nella ghiandola parotide destra; in particolare, la lesione del lobo destro è stata significativamente migliorata (meno estesa e meno limitata alla diffusione) rispetto a come era il 18 giugno 2020. La valutazione dell'efficacia ha identificato che il paziente aveva ottenuto una risposta completa (CR), e sono state somministrate 2 sessioni di chemioterapia simultanee con il regime originale (7 agosto 2020 e 14 agosto 2020). Il paziente è stato successivamente seguito clinicamente. Nel febbraio 2021, un esame fisico ha rivelato la presenza di metastasi nel fegato e si è presa in considerazione la possibilità di un'ablazione a radiofrequenza (RFA) delle metastasi epatiche. Nel marzo 2021, il paziente si è recato al Renji Hospital per un'ablazione a radiofrequenza (RFA) delle metastasi epatiche. La PET-CT del 26 marzo 2021 ha suggerito che l'ablazione a radiofrequenza delle metastasi epatiche non aveva ridotto le metastasi linfonodali nella regione hilare. Una revisione dei risultati della risonanza magnetica del fegato del 2 aprile 2021 ha suggerito la presenza di piccoli noduli alla giunzione tra i segmenti S5 e S8 del fegato e di nodi linfonodali peri-portali, e i nodi mostravano evidenza di positività del tumore. Il 15 aprile 2021, i risultati del test immunoistochimico di PD-L1 hanno mostrato un punteggio positivo delle cellule tumorali (TPS) <1% e un punteggio positivo combinato (CPS) <1 (). Il 28 aprile 2021, l'analisi genetica del tessuto parotideo destro ha mostrato quanto segue: stabilità microsatellitare (MSS), carico di mutazione del tumore (TMB) di 4 Mut/Mb e riarrangiamento dell'esone 13 di BRD4. All'epoca, non erano disponibili appropriati farmaci clinici o studi clinici basati sui risultati. I risultati del TMB hanno suggerito che il paziente non poteva trarre beneficio dal trattamento con inibitori del checkpoint immunitario PD-1 o PD-L1. Il 6 maggio 2021, è stata eseguita una risonanza magnetica di potenziamento dell'addome superiore e medio presso lo Shanghai East Hospital: (1) occupazioni multiple nel fegato, combinate con la storia clinica del paziente e il cambiamento nella più grande lesione nel lobo destro dopo l'intervento chirurgico, hanno suggerito la presenza di metastasi. (2) C'erano multipli linfonodi ingrossati nella regione dell'hilus e nel retroperitoneo, e (3) la colecistite cronica e le pietre "simili a fango" nella cistifellea erano presenti. Dal 7 maggio 2021, sono stati completati due cicli di chemioterapia alternativa VAC+IE. Lo schema specifico è il seguente: VAC (vindesine 3 mg iv gtt + epirubicina 135 mg iv gtt + ciclofosfamide 1.4 g iv gtt, q21d); IE (ifosfamide 2.3 g iv gtt + etoposide 0.1 g iv gtt d1-d3, q21d). Il 28 luglio 2021, le immagini di risonanza magnetica potenziata dell'addome superiore sono state esaminate allo Shanghai East Hospital, e la valutazione dell'efficacia non ha mostrato alcun miglioramento. Come tale, il paziente è stato raccomandato per l'iscrizione a uno studio clinico. I risultati di un esame eseguito nel settembre 2021 presso il Xiangya Hospital Central South University hanno mostrato numerosi noduli e masse nel fegato e numerosi linfonodi positivi nell'area dell'hilum epatico e nel retroperitoneo. Il diametro corto dei linfonodi più grandi era di circa 37 mm e la dimensione della massa della parete addominale anteriore destra era di circa 38x27 mm. Metastasi del corpo vertebrale T5. I risultati dei test genetici del paziente del 28 aprile 2021 hanno mostrato un riarrangiamento dell'esone 13 di BRD4 e, pertanto, al paziente è stata somministrata 1 compressa di NHWD-870HCI (un inibitore BET (BETi)) per via orale ogni giorno dal 20 settembre 2021. Il 12 ottobre 2021, il paziente si è presentato al nostro reparto con ittero generalizzato della pelle e della sclera. Il 15 ottobre 2021, il nostro reparto ha effettuato un drenaggio colangiografico trans-epatico percutaneo (PTCD) per ridurre l'ittero. Il 19 ottobre 2021, l'esame ha mostrato che la malattia del paziente stava progredendo rapidamente. Molteplici masse intraepatiche erano significativamente ingrandite e fuse in una massa, con un diametro massimo di circa 102,89 mm. una massa nella parete addominale anteriore destra (45,15 mm), multipli linfonodi ingranditi nel retroperitoneo della cavità addominale con invasione localizzata del pancreas, e distruzione ossea delle vertebre toraciche 5 da parte del tessuto molle circostante (19,45 mm a destra, 10,66 mm a sinistra). Il 21 ottobre 2021, abbiamo iniziato la terapia ossea con acido zoledronico. Il 19 novembre 2021, il paziente ha presentato una improvvisa paralisi degli arti inferiori, e un esame urgente con TAC ha suggerito che il paziente aveva una metastasi toracica 4-6 vertebrale e accessoria, con una massa di tessuto molle paravertebrale, e parte della crescita nel canale spinale, con compressione del midollo spinale. Rispetto ai risultati della TAC del 19 ottobre 2021, molteplici masse intraepatiche erano ingrandite e fuse in una massa (116,63 mm), e la massa nella parete addominale anteriore destra era ingrandita a 63,15 mm, la metastasi delle vertebre toraciche 4-6 (aumento a 33,81 mm a destra e 17,59 mm a sinistra). Dopo aver ottenuto il consenso del paziente, il 27 novembre 2021 è stato avviato un trattamento mirato con lenvatinib a basse dosi (4 mg qd po). Dopo aver escluso le controindicazioni all'uso, il 3 dicembre 2021 è stato effettuato il primo ciclo di immunoterapia con sintilimab 200 mg iv gtt. Il 21 dicembre 2021 è stata effettuata una TAC con mezzo di contrasto per valutare l'efficacia. La TAC ha mostrato che la massa nella parete addominale anteriore destra era ridotta a 42,60 mm, le masse intraepatiche multiple erano ridotte a 87,69 mm e la metastasi delle vertebre toraciche 4-6 (19,94 mm a destra e 11,47 mm a sinistra). L'effetto curativo è stato valutato come PR (). Il 24 dicembre 2021 il paziente è stato trattato con un secondo ciclo di sintilimab 200 mg iv gtt. Il paziente ha ricevuto un totale di 6 cicli del regime combinato di NHWD-870 + lenvatinib + sintilimab e la malattia è stata stabile. Nell'aprile 2022 le condizioni del paziente sono peggiorate e ha interrotto il trattamento. Il 24 giugno 2022 il paziente è morto per insufficienza multiorgano causata da un'ampia metastasi del carcinoma NUT (). Il carcinoma NUT è estremamente raro e altamente invasivo. Attualmente, l'eziologia della malattia e la sua relazione con il fumo o l'infezione da virus Epstein-Barr (EBV) non sono chiare. Una revisione della letteratura ha rivelato un totale di soli 300 casi di carcinoma NUT della testa e del collo (), e solo 15 di questi casi sono stati carcinomi NUT della ghiandola parotide (). I pazienti con carcinomi NUT della ghiandola parotide hanno un'età compresa tra i 12 e i 55 anni (età media 29 anni) (). Il carcinoma NUT progredisce rapidamente e presenta un alto grado di invasione maligna, con un tempo di sopravvivenza medio di 6-9 mesi. L'80% dei pazienti muore entro 1 anno dalla diagnosi definitiva (). Sebbene il trattamento standard per il carcinoma NUT della testa e del collo non sia stato stabilito, è stato applicato clinicamente un trattamento multimodale con chemioterapia sistemica, chirurgia e radioterapia. La chirurgia è generalmente considerata la scelta migliore ed è correlata a una prognosi migliore. Rispetto alla radioterapia o alla chemioterapia, la resezione chirurgica completa può migliorare significativamente il tasso di sopravvivenza, ma non è garantito un effetto curativo. La maggior parte dei pazienti ha ancora bisogno di radioterapia o chemioterapia dopo l'intervento chirurgico (). In particolare, l'applicazione di cisplatino, paclitaxel e agenti alchilanti ha ottenuto alcuni benefici negli studi clinici (). Negli ultimi anni, l'immunoterapia ha rappresentato un importante passo avanti nei trattamenti contro il cancro e ha fornito nuove strategie per il trattamento dei tumori che prolungano la sopravvivenza dei pazienti. Tuttavia, l'immunoterapia ha un basso tasso di efficacia, può richiedere molto tempo per produrre risultati e può provocare reazioni più gravi e avverse. Per superare queste carenze dell'immunoterapia, l'immunoterapia può essere combinata con altri trattamenti. Le strategie che combinano inibitori dei checkpoint immunitari con farmaci di terapia mirata sono diventate alcune delle strategie di immunoterapia più popolari negli ultimi anni. Dopo che la malattia è progredita nel nostro paziente, è stato iniziato il trattamento con NHWD-870 (BETi), ma è stata osservata una scarsa efficacia dopo 2 cicli. Gli studi hanno dimostrato che ci sono due agenti che prendono di mira il gene di fusione NUT-BRD4: gli inibitori dell'istone deacetilasi (HDACis) e BETis. Sebbene questi due tipi di agenti mirati mostrino un'efficacia iniziale, tutti i pazienti con carcinoma NUT della testa e del collo trattati con HDACis o BETis sviluppano resistenza ai farmaci e recidiva durante il trattamento (). NHWD-870 è un nuovo tipo di BETi. Alcuni ricercatori hanno scoperto che NHWD-870 può migliorare il microambiente immunitario del tumore e migliorare l'efficacia dell'immunoterapia bloccando l'interazione tumore-macrofago. Gli studi hanno dimostrato che la combinazione di inibitori del checkpoint immunitario e BETis può prolungare il tempo di sopravvivenza degli animali con melanoma fino a un anno (). BETis hanno un effetto migliore se usati in combinazione con anticorpi anti-PD-1/PD-L1 o altri farmaci mirati. Sulla base di ciò, dopo 2 cicli di trattamento con NHWD-870 da solo, abbiamo trattato il paziente con 2 cicli di un inibitore di PD-1 combinato con un dosaggio randomizzato, e si è ottenuta una risposta parziale (PR). Considerando la scarsa efficacia del BETi da solo, il paziente ha ricevuto NHWD-870 + andomized + un inibitore di PD-1 come terapia di prima linea per il carcinoma epatocellulare avanzato (HCC). L'immunoterapia combinata con la terapia mirata è stata al centro della ricerca antitumorale negli ultimi anni. Lo studio KEYNOTE-524 ha mostrato che il tasso di remissione obiettiva (ORR) dei pazienti che hanno ricevuto Keytruda in combinazione con andomized (la "cola combinata") come terapia di prima linea per il carcinoma epatocellulare avanzato (HCC) era del 46% (). L'ORR dei pazienti che hanno ricevuto l'inibitore immunitario del checkpoint atezolizumab in combinazione con il farmaco antiangiogenico bevacizumab ("A+T") come terapia di prima linea per il carcinoma epatocellulare non resecabile era del 33,2% (). L'ORR dei pazienti che hanno ricevuto sintilimab in combinazione con bevacizumab come terapia di prima linea per il carcinoma epatocellulare non resecabile o metastatico era del 23,4% (). Tuttavia, vi è ancora una mancanza di comprensione dei meccanismi fisiopatologici di base della terapia combinata. Alcuni studi hanno dimostrato che i farmaci antiangiogenici possono avere un effetto sinergico con gli inibitori del checkpoint immunitario perché possono migliorare il microambiente immunitario del tumore (). Tuttavia, il meccanismo specifico alla base del miglioramento del microambiente immunitario del tumore non è chiaro, e si sa poco sui meccanismi molecolari dei TKIs multitarget a piccole molecole, come andomized. Nel maggio 2021, un team multidisciplinare del Dipartimento di Chirurgia Generale, Gastroenterologia e Malattie Infettive dell'Ospedale di Huashan affiliato alla Fudan University ha spiegato il meccanismo con cui andomized regola il microambiente immunitario. Durante lo studio, il team ha scoperto che l'espressione di PD-L1 diminuiva in due pazienti con cancro del fegato che si era ripresentato in breve tempo dopo l'intervento chirurgico, dopo aver assunto ranvastinib per circa due mesi. È stato confermato in esperimenti su animali e in vitro che andomized può effettivamente regolare l'espressione di PD-L1 nelle cellule HCC (). Successivamente, esperimenti su animali hanno mostrato che andomized ha regolato l'espressione di PD-L1 principalmente inibendo la via di segnalazione FGFR4. Oltre a prendere di mira FGFR4, andomized può inibire la differenziazione delle cellule T regolatorie (Tregs), bloccando così l'effetto inibitorio delle Tregs sulla terapia con anticorpi monoclonali anti-PD-1 e determinando un significativo miglioramento degli effetti terapeutici. Questi risultati non solo forniscono una migliore comprensione dell'interazione tra farmaci mirati e immunosoppressori, ma pongono anche le basi per la successiva applicazione clinica di regimi di combinazione con farmaci mirati e immunoterapia. Sebbene la risposta dei pazienti al trattamento con anticorpi monoclonali anti-PD-1 in combinazione con andomizzazione sia eccellente, il regime ha ancora un ambito di applicazione limitato ed è più adatto per i pazienti con elevata espressione di FGFR4 e infiltrazione di Treg. Tuttavia, sono necessari studi randomizzati controllati di fase III più rigorosi. Lo studio LEAP-005 pubblicato da ASCO ha studiato l'uso di andomizzazione in combinazione con un anticorpo monoclonale anti-PD-1 come trattamento per tumori multipli. I risultati hanno mostrato che la combinazione ha ottenuto buoni risultati per tumori multipli. Quando utilizzata come terapia di seconda linea per il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), l'ORR è stato del 33%; quando utilizzata come terapia di seconda linea per i tumori delle vie biliari, il tasso di controllo della malattia (DCR) ha raggiunto il 68%; e quando somministrata a pazienti con melanoma resistente agli inibitori di PD-1, la OS è stata di oltre 1 anno. In sintesi, riconsiderando il trattamento di questo caso, dai risultati pubblicati, possiamo vedere che il trattamento di anticorpi monoclonali PD-1 combinati con un regime di immunoterapia mirata mostra un effetto positivo del trattamento in casi di tumori multipli. Dato che gli studi preclinici hanno dimostrato che BETis e i regolatori dei checkpoint immunitari hanno un effetto sinergico perché regolano l'espressione del ligando del checkpoint immunitario PD-L1, abbiamo somministrato NHWD-870 + un regime di immunoterapia mirata e un inibitore di PD-1. Il numero di studi clinici che studiano combinazioni di immunoterapia e immunoterapia mirata è in aumento. Per i pazienti con melanoma BRAFv600 positivo, non resecabile o metastatico, la FDA ha approvato il primo regime di immunoterapia + triplo farmaco a doppio target il 30 luglio 2020: l'inibitore di PD-L1 atezolizumab + l'inibitore di MEK1/2 cobimetinib + l'inibitore di BRAF vemurafenib. Suggeriamo che la terapia mirata combinata con immunoterapia che ha benefici clinici a lungo termine e la terapia mirata che ha un'alta percentuale di risposta clinica (immunoterapia + triplo farmaco a doppio target) è una scelta ideale per il trattamento di pazienti con tumori rari e/o refrattari e non compromette la sicurezza dei pazienti. Riflettendo sul processo di trattamento di questo caso, ci rammarichiamo di non aver ottenuto il tessuto patologico della metastasi epatica per la rilevazione del gene. Inoltre, al momento, molti preparati mirati come HDACi, BETi e CDK9 sono ancora in fase di sperimentazione clinica. La mancanza di accesso a questi ultimi farmaci per il trattamento limita anche la possibilità di maggiori benefici per questo caso.