Un uomo di 34 anni proveniente dalla regione del Punjab in India, che era emigrato in Canada nel 2010, aveva sviluppato un tremore intenzionale bilaterale a esordio graduale, che peggiorava nel corso di 7 anni. Questo fu inizialmente diagnosticato come atassia spinocerebellare. Negli ultimi 2 anni aveva sperimentato vari disturbi psichiatrici progressivi tra cui depressione grave, ansia e labilità dell'umore. Questa costellazione di sintomi era stata variamente diagnosticata come depressione, disturbo bipolare e disturbo affettivo bipolare, per cui erano stati fatti diversi tentativi di stabilizzazione dell'umore, antidepressivi e antipsicotici con benefici limitati, modesti e a breve termine. Nell'anno successivo all'emigrazione, il paziente ha vissuto un rapido declino delle funzioni complessive, segnato da un incidente che ha coinvolto un viaggio e una caduta. Ha iniziato a manifestare instabilità e squilibrio della deambulazione, rigidità, difficoltà di parola, disfagia e, infine, episodi di soffocamento. I sintomi neuropsichiatrici sono peggiorati nel corso di diversi mesi, mentre il paziente ha vissuto contemporaneamente irrequietezza, disinibizione sessuale, aggressività e inadeguatezza sociale. Nell'estate del 2011, il suo equilibrio e la sua rigidità si sono ulteriormente deteriorati, impedendogli di deambulare e spingendo così la sua famiglia a richiedere una valutazione medica più approfondita. I suoi sintomi sono culminati in un episodio di distonia acuta in ospedale nel luglio del 2011, che ha richiesto il ricovero. Al momento del ricovero a seguito di questo episodio, il paziente assumeva litio, quetiapina, propranololo e zopiclone. La storia familiare del paziente non rivelava consanguinità nota e l'unico disturbo neurologico significativo era stato riscontrato nel nonno materno del probando, deceduto all'età di 62 anni, che aveva sviluppato un disturbo dell'andatura a progressione rapida e un deficit cognitivo all'età di 62 anni, e che era morto circa 8 mesi dopo l'esordio con una scansione CT di prima generazione che mostrava "atrofia cerebrale". Gli esami neurologici della madre (61 anni), del padre (62 anni) e della sorella maggiore (39 anni) erano risultati normali, a parte un lieve tremore intenzionale nella madre. L'esame fisico aveva rivelato segni vitali normali, ma il paziente era agitato, con umore labile e sporadiche esplosioni emotive. Un esame neurologico dettagliato aveva rivelato la presenza di disartria da scansione, grave rigidità in entrambe le estremità superiori e inferiori, iperreflessia nelle braccia e nelle gambe, distonia appendicolare, disdiadococinesia e atassia tronco-spinale. L'esame oftalmologico non aveva rivelato anelli di Kayser-Fleischer mediante fondoscopia; tuttavia, il paziente non poteva essere posizionato per un esame con lampada a fessura a causa della grave rigidità e del tremore. Gli esami cardiaci, respiratori e addominali erano risultati normali, senza evidenza di epatosplenomegalia o ascite. Non vi erano stigmate di malattia epatica acuta o cronica, né asterixis. La risonanza magnetica cerebrale ha rivelato un'atrofia generalizzata e un "segno della panda gigante" a livello del mesencefalo, compatibile con la malattia di Wilson. L'ecografia addominale ha mostrato un'ecogenicità del fegato grossolana e contorni irregolari con un'altezza di 10,2 cm nella linea medio-clavicolare, indicativa di cirrosi. La biopsia epatica ha confermato una fibrosi di grado 2-3 e un ponteggio, con colorazione negativa all'Orcein per deposizione di rame (nessuna misurazione biochimica diretta). Un esame biochimico e patologico completo è risultato negativo per epatite virale, alfa-1 antitripsina, emocromatosi ed epatite autoimmune. L'ecocardiogramma ha mostrato una normale frazione di eiezione senza ipertrofia o deposizione anomala. Le analisi biochimiche di routine del sangue e delle urine erano entro i limiti normali, tra cui un esame emocromocitometrico completo, un pannello elettrolitico esteso e test della funzionalità renale. Gli enzimi epatici erano normali, così come i test della funzionalità epatica sintetica. I test del metabolismo del rame hanno mostrato un marcatamente basso livello di ceruloplasmina sierica di 0,05 (normale, > 0,21 g/L), un basso livello di rame sierico di 3,4 (normale, > 11 μmol/L) e un elevato livello di rame nelle urine delle 24 ore di 1,8 (normale, < 0,6 μmol/24 h). Il paziente è stato poi trattato con una terapia chelante standard e con integratori di zinco. Inizialmente, gli è stata somministrata penicillamina, ma ha manifestato effetti avversi comunemente descritti di grave deterioramento neurologico e febbre, che hanno reso necessario il passaggio al trientene, che sta ancora assumendo insieme allo zinco. Il valore di rame nelle urine raccolte nell'arco delle 24 ore è aumentato di dieci volte, fino a 17,7 μmol, dopo 3 settimane di chelazione. I problemi psichiatrici del paziente si sono in gran parte risolti, ma egli ha continuato a prendere i farmaci psicotropi menzionati. Ha ottenuto piccoli guadagni in termini di recupero della funzione neurologica, ma rimane muto, costretto su una sedia a rotelle e distonico, nonostante un modesto recupero cognitivo, valutato un anno dopo l'inizio del trattamento. In base alla storia del paziente di un disturbo neurologico gravemente progressivo con sintomi/segni dei gangli basali, atassia e una precedente presentazione psichiatrica, sono state considerate le diagnosi di WD o di malattia da prioni genetica, e sono state richieste analisi della sequenza del DNA di ATP7B e PRNP. L'analisi del gene ATP7B è stata effettuata dal Genetic Services Laboratory dell'Università di Chicago a Chicago, Illinois, tramite sequenziamento Sanger di tutti gli esoni codificanti e dei confini esone/esone (sequenza di riferimento: GenBank NM_000053, variante di trascrizione 1). Il sequenziamento Sanger dell'esone codificante singolo (esone 2) del gene PRNP è stato effettuato dal Canadian Creutzfeldt-Jakob Disease Surveillance System, Public Health Agency of Canada (sequenza di riferimento: GenBank M13899). Il sequenziamento del DNA ha rivelato che il paziente era un eterozigote composto per due diverse varianti di sequenza ATP7B (c.2165dupT; c.4039G > A). Il suo gene PRNP mancava di varianti di sequenza patogene note, ma era eterozigote per una variante di sequenza non sinonima (c.160G > A, p.Gly54Ser), nonché omozigote (ATG/ATG) per un polimorfismo a singolo nucleotide non patogeno comune (c.385A > G, p.Met129Val) al codone 129. Uno studio familiare ha rivelato che i genitori del probando erano ciascuno portatori di una delle due diverse mutazioni ATP7B (c.2165dupT nel padre e c.4039G > A nella madre). La madre era portatrice della variante PRNP c.160G > A ed era eterozigote ATG/GTG (Met/Val) al codone 129, mentre il padre non era portatore della variante PRNP c.160G > A ed era omozigote ATG/ATG (Met + Met) al codone 129. La sorella del probando è risultata essere un eterozigote composto per le stesse due varianti ATP7B portate dal fratello, mentre non aveva la variante c.160G > A ed era eterozigote ATG/GTG (Met + Val) al codone 129 di PRNP. Tuttavia, nonostante esibisse un fenotipo biochimico classico per la malattia di Wilson con un basso livello di rame nel siero di 2,1 μmol/L, una bassa ceruloplasmina di 0,12 g/L ed un alto livello di rame nelle urine delle 24 ore di 1,1 μmol (valori normali come sopra), era asintomatica, con una normale risonanza magnetica ed esame neurologico.