Une fille de 14 ans a été envoyée pour évaluation d'aménorrhée primaire et de développement pubertaire absent. Elle est la plus âgée de quatre enfants nés de parents consanguins (cousins au premier degré) d'origine palestinienne. Il n'y a pas eu de problèmes périnataux et il n'y avait pas d'antécédents médicaux significatifs. Une sœur maternelle avait fait la transition de femme à homme à l'adolescence; aucune autre information médicale concernant ce membre de la famille n'était disponible. Lors de l'examen, notre patiente présentait un phénotype féminin. Elle mesurait 154,5 cm de hauteur (10e - 25e centile), pesait 51 kg (50e centile) et était normotendue. Il n'y avait pas de caractéristiques dysmorphiques. Les examens cardiovasculaires, respiratoires et abdominaux étaient sans particularité. Elle avait un développement mammaire au stade 1 de Tanner; les poils pubiens étaient au stade 2 de Tanner. L'examen génital a révélé des lèvres bien formées, une ouverture vaginale normale et aucune gonade palpable. Il y avait une structure clitorophallique proéminente. L'évaluation a révélé une faible oestradiol avec des gonadotrophines élevées (oestradiol 84 pmol/L, hormone folliculo-stimulante 76 IU/L, hormone lutéinisante 37 IU/L); cela a été confirmé lors d'un test répété un mois plus tard. La testostérone était de 0,6 nmol/L. L'urée et les électrolytes, le calcium et la glycémie à jeun étaient normaux. Le caryotype a révélé 46, XY. L'échographie pelvienne n'a révélé aucune structure de Müller ou gonades et il n'y avait aucune lésion de masse préoccupante. L'épreuve de stimulation par gonadotrophine chorionique humaine (HCG), la testostérone de base était de 1,0 nmol/L et la dihydrotestostérone (DHT) de 0,2 nmol/L; la testostérone post HCG était de 0,9 nmol/L et la DHT de 0,2 nmol/L. La cortisol de base était de 200 nmol/L avec une cortisol de 670 et puis 730 nmol/L, 30 et 60 minutes après 250 mcg de Synacthen. Le diagnostic d'un génotype masculin a été difficile pour la famille. Cela a été encore compliqué par le fait que le diagnostic n'a pas été initialement divulgué à notre patiente par ses parents. La mère de la patiente était préoccupée par l'identité de genre et l'assignation, en particulier au vu de l'histoire de son frère. En fin de compte, notre patiente a été informée du résultat du caryotype à la suite d'un examen multidisciplinaire et d'un conseil parental. Examen sous anesthésie, laparoscopie, cystovaginoscopie et biopsies gonadales ont été effectués. Une fin aveugle du vagin, d'environ 6 cm de longueur à partir de l'introït, a été notée. Il n'y avait pas de col de l'utérus, d'utérus, de trompes de Fallope ou de vasa. Il y avait des petites gonades anormales bilatérales avec une structure épididymaire aveugle flanquant chacune, il a été noté que notre patiente n'avait pas manifesté de mécontentement généralisé à l'égard du genre, bien qu'elle ait périodiquement exprimé des idées sur les avantages culturels d'être un homme. Notre patiente a reconnu se sentir dépassée et confuse lorsqu'elle a été informée des résultats de l'enquête. Le psychiatre qui a procédé à l'examen a conclu que notre patiente s'identifiait comme une femme. Environ quatorze mois après la présentation, la patiente a exprimé son souhait de procéder à une thérapie de remplacement d'œstrogènes. Notre patiente a eu son ADN prélevé dans le cadre d'un protocole de recherche portant sur la génétique moléculaire de la détermination du sexe et du développement des gonades en utilisant un panel de gènes DSD ciblés par MPS tel que décrit par Eggers et al. []; le consentement a été obtenu auprès de la patiente et de sa mère pour cette analyse génétique. Sur les 64 gènes DSD de diagnostic et 927 gènes candidats de recherche couverts par ce panel, notre patiente avait une seule variante rare non synonyme. Il s'agissait d'une nouvelle mutation homozygote missense dans l'exon 2 de DHH (DHH:NM_021044:exon2:c.G491C:p.R164P). Cette mutation a été confirmée par séquençage Sanger en utilisant les amorces gccggaataacaaagaatcaac et ggcaacagtactactgcagactc. La mère de notre patiente était porteuse hétérozygote; les autres membres de la famille n'ont pas été testés. Cette mutation a été prédite comme probablement dommageable par PolyPhen (score 1.0) [], délétère par SIFT (score 0.0) [], et dommageable par FATHMM (score − 6.31) []; en outre, cette variante n'est pas présente dans les bases de données ExAC [], 1000 Genomes Project [], et NHLBI GO Exome Sequencing Project [], ce qui confirme l'effet dommageable présumé de la mutation. Nous avons généré un modèle de protéine en trois dimensions de DHH en utilisant SWISS-MODEL (template ID 3n1g.1.A) [] et nous avons utilisé HOPE [] pour analyser les effets structurels et fonctionnels de la mutation. HOPE a révélé que le résidu muté est situé sur une position hautement conservée et recoupe trois domaines fonctionnels: Hedgehog Protein (InterPro IPR001657), Hedgehog, N-Terminal Signalling Domain (InterPro IPR000320), et Hedgehog Signalling/Dd-Peptidase Zinc-Binding Domain (InterPro IPR009045). La différence de charge et de taille d'acide aminé entre l'acide aminé mutant et le type sauvage entraîne probablement une perte d'interactions avec d'autres molécules. Après son évaluation psychiatrique, notre patiente a commencé à prendre de l'œstrogène transdermique à des doses progressivement croissantes. Au cours du suivi douze mois après le début de l'administration d'œstrogène, la taille des seins avait augmenté et ils étaient au stade 3 de Tanner. Elle était satisfaite des progrès de l'induction de la puberté et a accepté une augmentation supplémentaire de la dose d'œstrogène. Elle n'exprimait plus de confusion de genre. À la suite de la découverte d'une mutation DHH homozygote, notre patiente a été évaluée spécifiquement en ce qui concerne la possibilité d'une neuropathie périphérique. Il n'y avait pas d'antécédents suggérant une atteinte neurologique et l'examen neurologique clinique (nerfs crâniens, démarche, coordination, tonus, force, réflexes tendineux profonds, toucher, vibration et sensation de position articulaire) était normal. Les études de conduction nerveuse limitée, y compris la réponse motrice, sensorielle et de l'onde F du nerf médian gauche ainsi que l'étude du potentiel évoqué somatosensoriel du membre supérieur droit avec stimulation du nerf médian au poignet étaient toutes normales. La famille de notre patiente s'est vu proposer une consultation en génétique, mais elle a refusé jusqu'à présent.