Le garçon de 7 ans était le troisième enfant de parents non consanguins en bonne santé. Il est né à 38 semaines de gestation et pesait 3376 g. Il n'a pas présenté de signes d'asphyxie ou d'autres événements périnataux. Il a pu contrôler sa tête à 5 mois, s'asseoir de manière autonome à 8 mois et marcher à 14 mois. Lorsqu'il a été infecté par la grippe à 1 an et 5 mois, une hypotonie généralisée et une paralysie flasque se sont rapidement développées en quelques heures le deuxième jour de la maladie. Lorsqu'il a été transporté en ambulance à l'hôpital, ses conditions respiratoires et son rythme cardiaque étaient inchangés, mais tous ses mouvements volontaires des yeux, de la bouche, des membres et du tronc avaient disparu. Les deux yeux restaient ouverts, mais aucune réponse verbale ou non verbale n'a été faite aux stimuli externes. Des mouvements oculogyriques rapides et aléatoires dans des directions aléatoires étaient également des signes importants à l'admission. L'hypotonie musculaire était remarquable, tandis que les réflexes des tendons profonds étaient absents. L'hypoglycémie, l'acidose et les électrolytes déséquilibrés ont été exclus sur la base des résultats des analyses de gaz sanguins, des numérations globulaires et de la chimie du sérum. L'imagerie par résonance magnétique du cerveau (IRM) n'a révélé aucune lésion parenchymateuse ou atrophie. La tomographie par émission de photons unique a détecté la latéralité de la perfusion sanguine cérébrale le 22e jour de l'admission. L'électroencéphalogramme (EEG) n'a pas montré de vagues lentes à haute tension, de décharges épileptiques ou d'autres signes d'encéphalopathie. À partir de la troisième semaine de l'admission, il a commencé à montrer des mouvements volontaires de la bouche et des mains. Des mouvements choréo-athétiques sont apparus simultanément dans les membres supérieurs et inférieurs et ont continué pendant plus de 6 ans, jusqu'à présent. En conséquence, sa force musculaire a lentement récupéré dans les 2 à 3 mois après le début, mais elle n'a jamais retrouvé son état antérieur. Les mouvements oculaires rapides et aléatoires ont été considérablement améliorés en un mois et ont finalement disparu à 5 ans. Aucun signe d'ataxie cérébelleuse n'a été évident tout au long de l'admission initiale et par la suite. Il a connu trois épisodes d'attaques récurrentes avec paralysie flasque lors de maladies fébriles à 1,9, 3,3 et 5,7 ans (Fichier supplémentaire: Figure S1). Dans chaque épisode, les mouvements involontaires ont disparu tandis que la paralysie généralisée a persisté pendant quelques semaines. Les études d'électroencéphalogramme (EEG) et d'IRM n'ont pas montré de signes d'encéphalopathie ou de neurodégénérescence (données non présentées). Il a eu occasionnellement une anurie sans signes de paralysie ou de fièvre, mais ses fonctions vésico-rectales ont été évaluées comme normales. À présent, il est incapable de se tenir debout ou de marcher seul, et son activité quotidienne est limitée puisqu'il utilise un fauteuil roulant. Ses capacités verbales sont gravement affectées par la dysarthrie, mais il peut composer des phrases et effectuer des calculs à un chiffre en utilisant un écran tactile et un clavier. Ainsi, sa perception du langage, ses aptitudes sociales et autres fonctions cognitives ont été considérées comme minimales. Il n'a eu aucun épisode d'arythmie ou n'a présenté aucune caractéristique anormale sur électrocardiographie. Après avoir filtré les variations polymorphiques du jeu de données WES, nous avons identifié deux mutations de novo dans les régions codantes d'ATP1A3 (c.2266C > T: p.R756C) et de TOM1L1 (p.Gly4Alafs*16) et une délétion intronale dans C3 (c.1976-22_20TCTdel). Toutes ces mutations ont été validées par la méthode de Sanger. Nous avons considéré que la mutation de novo missense d'ATP1A3 était probablement pathogène dans ce cas, tandis que les effets des deux autres événements restaient à déterminer. La séquence de variante dans ATP1A3 encode la protéine avec une substitution d'acide aminé d'Arg756 par Cys. Le résidu d'acide aminé est situé dans une séquence conservée entre les espèces et a été prévu comme délétère avec les programmes Polyphen-2 (), Sift () et Mutation Taster () (Fichier supplémentaire: Tableau S5). Nous avons en outre vérifié que cette mutation était absente chez plus de 500 individus sains. Dans toute la structure protéique d'ATP1A3 (), le résidu d'Arg756 était situé près de la jonction de la plus grande boucle cytoplasmique et du cinquième domaine transmembranaire. La mutation p.R756H, précédemment rapportée, provoque des phénotypes atypiques de RPD []. Récemment, un autre cas portant une mutation p.R756C de novo a présenté des caractéristiques cliniques similaires au cas présent [ ] Pour comparer les spectres phénotypiques des troubles associés à ATP1A3, nous avons résumé les caractéristiques cliniques des cas rapportés et celles de l'AHC, de la RDP et de la CAPOS. Les trois cas portant des mutations de p.Arg756 à Cys ou His ont tous présenté les symptômes principaux de l'encéphalopathie récurrente et une paralysie aiguë suivie d'une hypotonie prolongée, d'une dystonie et d'une choréoathétose. Nous avons également vérifié que ces cas présentaient les phénotypes mixtes de l'AHC, de la RDP et de la CAPOS. Des études antérieures ont suggéré que les mutations responsables de la RDP étaient associées à une expression instable des protéines mutantes ATP1A3 dans des cellules en culture. Nous avons donc étudié si oui ou non la mutation p.R756C de l'ATP1A3 pouvait être exprimée à un niveau inférieur dans les cellules HEK293T que la protéine mutante responsable de l'AHC typique (p.D801N). La technique de transfert Western a montré que la protéine ATP1A3 de type sauvage et les deux protéines mutantes (p.D801 et p.R756C) étaient exprimées à des niveaux comparables (Fig.