Nous décrivons ici le cas d'une femme de 25 ans (poids corporel, 43 kg) qui a intentionnellement pris une surdose de 5,9 g de caféine (dose clinique habituelle, 0,2-0,9 g/jour) comme tentative de suicide et a été admise d'urgence au Kyoto Medical Center. La patiente, qui avait des antécédents de dépression névrotique, a peut-être simultanément pris du lorazépam, de la quétiapine, de la risperidone et de la trazodone (dosages inconnus). Les résultats de laboratoire cliniques pour ce cas sont présentés dans le tableau. La patiente a donné son consentement éclairé écrit pour participer à cette étude et pour sa publication. Le Comité d'éthique du Kyoto Medical Center a approuvé cette étude (18-018). Lors de son admission, le niveau de conscience du patient, évalué à l’aide du score de Glasgow Coma Scale, était de 3 oculaire, 5 verbal et 6 moteur (E3V5M6) avec un rythme respiratoire de 16 respirations/min, une température corporelle de 36,6 °C, une tension artérielle de 113/72 mmHg, une fréquence cardiaque de 83 bpm et un allongement du QT sur électrocardiogramme avec un QTc de 491 ms. Les données de laboratoire ont montré une hypokaliémie, une hyperglycémie et une hyperlacticacidémie. Le patient a reçu une perfusion de bicarbonate de Ringer et de chlorure de potassium, mais n’a pas reçu de charbon activé et n’a pas subi de dialyse artificielle. 24 heures après son admission, le niveau de conscience du patient était passé à E4V5M6 avec un allongement du QTc < 430 ms. Le patient a refusé un examen endoscopique pour suspicion d’ulcère de l’œsophage en raison de la consommation de caféine; par conséquent, le lansoprazole a été administré. Le patient a été renvoyé à la maison le troisième jour de son hospitalisation après que les signes vitaux anormaux se soient normalisés. Nous avons mesuré les concentrations plasmatiques de caféine et de son métabolite primaire, la paraxanthine, ainsi que les autres médicaments, et avons également généré des profils de concentration PBPK-modélisés de la caféine et de son métabolite pour le patient actuel après une surdose orale auto-administrée (5,9 g); les résultats sont présentés à la figure. Les échantillons de plasma congelés prélevés sur le patient après la surdose ont été analysés pharmacocinétiquement. Après déprotéinisation avec trois volumes de méthanol, les concentrations plasmatiques de caféine et de paraxanthine ont été quantifiées par chromatographie liquide utilisant un programme d'élution par gradient suivi d'une spectrométrie de masse en tandem [] selon les méthodes précédentes [] avec de légères modifications. Un analyseur de masse API4000 en tandem (AB Sciex, Framingham, MA, USA) a été utilisé en mode d'ionisation par électrospray positif et a été directement couplé à un système Shimadzu LC-20 AD équipé d'une colonne octadecylsilane (C18) (XBridge, 3,5 μm, 2,1 mm × 150 mm, Waters, Milford, MA, USA). Les conditions de chromatographie liquide pour la caféine et la paraxanthine étaient les suivantes: le solvant A était composé d'acide formique à 0,1 % dans l'eau, et le solvant B était composé d'acide formique à 0,1 % dans le méthanol. Le programme d'élution par gradient suivant a été utilisé à un débit de 0,20 mL/min: 0-1 min, maintien à 5 % B; 1,1-17 min, gradient linéaire de 5 % B à 100 % B (v/v); 17,1-21 min, maintien à 100 % B; et 21,1-24 min, maintien à 5 % B. La température de la colonne a été maintenue à 40 °C. Les échantillons préparés (2,0 μL) ont été injectés avec un auto-échantillonneur. La caféine et la paraxanthine ont été quantifiées en utilisant les transitions m/z 195 → 138 et 181 → 124, respectivement, avec la caféine-13C comme étalon interne (m/z 198 → 140). Dans ces conditions, les niveaux de caféine et de paraxanthine dans le plasma étaient mesurables à des concentrations ≥10 ng/mL et détectables à des concentrations ≥1,0 ng/mL. La variabilité inter- et intra-essai pour les déterminations de caféine et de paraxanthine était de 15 % des coefficients de variation. La caféine et la paraxanthine authentiques ont été achetées à Fujifilm Wako Pure Chemicals, Osaka, Japon, et la caféine-13C a été obtenue de Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA. Les concentrations plasmatiques de la quétiapine, de la trazodone et de la risperidone, qui ont été ingérées simultanément avec la caféine, ont également été déterminées comme décrit précédemment [] La figure B montre les concentrations plasmatiques mesurées de la caféine et de son métabolite primaire, la paraxanthine, ainsi que les profils de concentration modélisés par PBPK du médicament, qui a été auto-administré en une seule surdose orale dans le cas présent. Les concentrations plasmatiques de caféine et de paraxanthine étaient de 100 et 7,3 μg/mL, 81 et 9,9 μg/mL, 63 et 12 μg/mL, et 21 et 14 μg/mL à 12, 20, 30, et 56 h, respectivement, après une surdose orale de 5900 mg. Les mesures des médicaments co-administrés simultanément ont révélé un taux plasmatique de quetiapine de 10 ng/mL 12 heures après l'administration, avec des traces détectables (≥0.10 ng/mL) à 20-56 heures, probablement après une dose normale d'environ 25 mg de quetiapine []. Les taux plasmatiques de trazodone de 50 et 17 ng/mL à 12 et 20 heures, respectivement, après l'administration ont également été déterminés, avec des traces détectables (≥0.10 ng/mL) à 30 et 56 heures, probablement après une dose normale d'environ 50 mg de trazodone [], selon notre système de simulation précédent [, ]. De même, des traces détectables de risperidone (~ 0.10 ng/mL) ont été trouvées dans le plasma, mais la concentration n'a pas pu être déterminée (données non présentées). Un test urinaire rapide pour la détection des benzodiazépines (Triage DOA, Sysmex, Kobe, Japon) a montré un niveau faussement positif marginal dans ce cas. Nous rapportons également les profils de concentration plasmatique de la caféine et de la paraxanthine générés par la modélisation PBPK. Sur la base des concentrations sanguines rapportées chez des volontaires sains ayant été traités par voie orale avec une dose thérapeutique normale [,, ], un modèle PBPK simplifié de la caféine, composé de compartiments intestinaux, hépatiques, rénaux et centraux, a été établi comme décrit précédemment [,, ]. Les valeurs initiales pour la fraction absorbée × disponibilité intestinale (F·F) et la clairance hépatique (CLh) ont été estimées à partir des constantes d'élimination dans des modèles empiriques à un compartiment. Les valeurs de la constante de vitesse d'absorption (ka), du volume de la circulation systémique (V1) et de la clairance intrinsèque hépatique (CLh,int) avec des écarts types (en tant que paramètres pour les modèles PBPK) ont été déterminées par ajustement à l'aide d'analyses de régression non linéaires; ces paramètres finaux sont indiqués dans le tableau. Le système résultant d'équations différentielles a été résolu pour obtenir les concentrations de caféine et de son métabolite (indiqué par l'indice m) pour le patient ayant fait une overdose dans la présente étude: où Xg, Ch, Cr, et Cb sont la quantité de composé dans le compartiment intestinal et les concentrations de substrats hépatiques, rénaux, et sanguins, respectivement. V et Vr sont les volumes du foie (1,5 L) et du rein (0,28 L), et Qh/Qr sont les débits sanguins de la circulation systémique vers les compartiments hépatiques/rénaux (96,6 L/h). Une simulation complète de modélisation PBPK de la caféine a également été réalisée avec des paramètres physicochimiques spécifiques à la caféine en utilisant la version 20 du simulateur Simcyp (Certara UK, Simcyp Division, Sheffield, UK) suivant les paramètres de population modifiés décrits récemment [].