En 1997, une femme de 20 ans a été admise à l'hôpital en raison d'une insuffisance rénale et d'un syndrome néphrotique. Elle présentait un oedème des membres inférieurs et une hypertension artérielle, mais aucune manifestation articulaire ou cutanée. Les analyses de laboratoire ont montré une créatinine sérique de 1,9 mg/dl, une albumine sérique de 2,2 g/dl et une protéinurie de 4,7 g/24 h avec hématurie. Les taux de C3 et de C4 étaient réduits (12,2 et 5,9 mg/dl, respectivement), les autoanticorps anti-nucléaires et anti-ADN étaient positifs. Les autres autoanticorps, y compris les autoanticorps anti-GBM et C3NeF, étaient négatifs. Une biopsie rénale a montré une atteinte glomérulaire généralisée et diffuse, une hypercellularité endocapillaire avec occlusion luminale et thrombi hyalins. Une prolifération mésangiaire modérée a été observée en plus d'un infiltrat inflammatoire aigu. Des dépôts sous-endothéliaux avec des images en boucle de fil étaient présents. En immunofluorescence directe, des dépôts irréguliers de C3, C1q, IgM, IgG et IgA étaient évidents dans les parois capillaires et le mésangium. La patiente a été diagnostiquée comme ayant une néphropathie lupique de type IV-G, active, diffuse, globale, proliférative. Elle a été traitée par des stéroïdes intraveineux et de la prednisone orale avec réduction progressive, et des impulsions de cyclophosphamide pendant un an, avec ajustement de la dose. La fonction rénale s'est améliorée progressivement, et un an après l'hospitalisation, la patiente a présenté une rémission complète et le traitement a été arrêté. Elle est restée en rémission clinique et analytique complète pendant cinq ans, à l'exception des taux de C3 qui étaient constamment inférieurs à la normale. En 2003, elle a de nouveau été hospitalisée pour insuffisance rénale et syndrome néphrotique, avec une protéinurie de 5,9 g/24 h, une créatinine sérique de 2,2 mg/dl, un C3 de 10,3 et un C4 de 1,8 mg/dl. Une nouvelle biopsie rénale a montré des résultats similaires à la précédente, avec des signes d'activité chronique. Elle a récupéré la fonction rénale en 5 mois en recevant un régime de traitement analogue à celui initialement prescrit, avec une protéinurie négative et des paramètres analytiques normalisés, à l'exception des taux de C3 (évolution sur 7 ans, voir figure B). Ainsi, les taux de C3 ont été mesurés chez les membres de sa famille vivants, et sa mère a également présenté une réduction des taux de C3. En 2013, sous consentement éclairé, la patiente a été étudiée dans le but de caractériser les éventuelles altérations de la voie alternative du complément (AP), à la recherche de mutations ou d'auto-anticorps à l'origine de ces diminutions des taux sériques de C3 (méthodes décrites dans le fichier supplémentaire: Méthodes). L'étude génétique a révélé que la patiente et sa mère portaient une mutation en hétérozygotie dans l'exon 2 du gène C3 (c.131_146del; p. Leu44Argfs*19). Cette mutation génère un arrêt prématuré et est considérée comme générant une protéine tronquée non fonctionnelle. En plus de la mutation, des autoanticorps contre le C3, le facteur B du complément (FB), la properdine et le facteur I (FI) ont été détectés dans le sérum de la patiente, mais pas chez sa mère. Des échantillons de sérum en série ont été récupérés et les autoanticorps ont été testés rétrospectivement sur une période de 16 ans. Les autoanticorps contre FI, C3, FB et Properdin ont été détectés dans presque tous les échantillons étudiés des patients, ainsi que des niveaux significatifs de complexes circulants d'IgG avec FB et Properdin (Fichier supplémentaire). Au cours de sa deuxième hospitalisation, les autoanticorps sont devenus indétectables et sont restés ainsi pendant au moins 4 mois, probablement en raison de la réduction des taux d'IgG (440 mg/dl) due à une protéinurie élevée et au traitement immunosuppressif reçu. Après cela, les autoanticorps ont atteint de nouveau des titres élevés, mais aucune rechute ne s'est produite, avec seulement de faibles doses d'hydroxychloroquine comme traitement. Bien qu'elle porte la même mutation que sa mère, les taux de C3 de la patiente étaient toujours inférieurs aux siens, de sorte que des études fonctionnelles ont été menées pour déterminer si les auto-anticorps contre les protéines AP étaient responsables de cette réduction supplémentaire de C3. Les essais ont été conçus pour évaluer la capacité de ces anticorps à activer l'AP, à la fois en phase liquide et sur des surfaces. Dans les essais hémolytiques AP-50, les IgG purifiées du patient réduisaient considérablement la lyse lorsqu'elles étaient préincubées avec du NHS, mais la lyse était rétablie lorsqu'on ajoutait davantage de NHS avec des érythrocytes de lapin. Ce rétablissement était corrélé à l'activation de l'AP dans la phase liquide, comme observé par la réduction de C3 mesurée par néphélométrie après incubation du NHS avec des IgG du patient. Les mesures néphélométriques de C3 et C4 ont révélé que les autoanticorps provoquaient une réduction de 10 % de C3, tout en maintenant des taux normaux de C4 pour le NHS. Les IgG purifiées à partir de sérum humain normal groupé n'avaient aucun effet sur les mesures de C3 et C4 (données non présentées). Cette réduction de C3 du NHS en phase liquide a été analysée par transfert Western, montrant une clivage protéolytique de NHS C3 induit par les IgG du patient (Fichier supplémentaire). Ces essais ont révélé que les auto-anticorps contre les protéines AP provoquent l'activation de cette voie uniquement en phase liquide. Ce fait, en plus de la mutation C3, peut être responsable des taux réduits de C3 présents chez ce patient et des dommages rénaux limités.