En décembre 2013, un homme de 64 ans a été hospitalisé en raison d'une asthénie et de douleurs abdominales qui s'aggravaient. Les antécédents médicaux comprenaient un carcinome rénal à cellules claires gauche pT1 pN0 cM0 traité chirurgicalement en 2005 et une résection rectosigmoïdienne pour un adénome tubulaire colique de bas grade en 2008. Les antécédents familiaux étaient positifs pour les tumeurs cérébrales et hématologiques non spécifiées chez les parents au 2e degré. Lors de son admission en hospitalisation dans une unité de médecine générale d'un hôpital communautaire, des analyses sanguines ont révélé une anémie microcytaire de grade 2, et une radiographie abdominale a montré des signes de sous-occlusion. Une coloscopie a révélé une lésion néoplasique du côté droit. Une biopsie a documenté un adénocarcinome avec une composante mucineuse. Une tomographie par ordinateur (CT) du corps entier préopératoire, y compris du cou, de la poitrine, de l'abdomen et du pelvis, a montré un épaississement de la paroi intestinale droite et des nodules péritonéaux diffus d'un diamètre maximal allant jusqu'à 6 cm. En décembre 2013, la patiente a subi une hémicolectomie droite palliative et une résection diagnostique d'un nodule péritonéal, cette dernière ayant uniquement une intention diagnostique et confirmatoire. La figure résume l'évolution clinique complète dans le temps. L'examen pathologique macroscopique a décrit une masse de 9 cm obstruant complètement la lumière colique. Les rapports pathologiques ont confirmé le diagnostic d'un adénocarcinome avec la présence de zones phénotypiques hétérogènes de mucine (40 % de la zone néoplasique) et de différenciation en anneau signet (pT4 pN2b [7 ganglions lymphatiques métastatiques sur 10 examinés], pM1c; stade IVC). Les tests moléculaires de routine ont montré une mutation G12D KRAS, tandis que les gènes NRAS, BRAF et PIK3CA ont montré un statut de type sauvage (Myriapod Colon status kit; Diatech Pharmacogenetics, Jesi, Italie). La réévaluation par scanner du corps entier après l'intervention a confirmé la présence de gros nodules péritonéaux (dans l'abdomen inférieur droit, supérieur gauche et inférieur), tandis qu'aucune autre lésion n'a été détectée. Les taux de CEA et de CA19.9 étaient dans les valeurs normales. En février 2014, le patient a commencé un traitement par FOLFIRI plus bevacizumab. La tolérance était bonne, et une réponse partielle a été documentée lors de la première réévaluation après 4 cycles. Au total, 12 cycles de traitement ont été administrés avec une réévaluation radiologique régulière toutes les 8 semaines, confirmant une réponse initiale. En septembre de la même année, un scanner a montré une progression péritonéale claire de la maladie avec l'élargissement de lésions connues et l'apparition de nouvelles lésions. La deuxième ligne de traitement FOLFOX a ensuite été démarrée en novembre 2014. Malgré une bonne tolérance et l'absence de réduction ou de retard du traitement, une nouvelle évaluation par scanner a révélé en janvier 2015 une maladie progressive avec augmentation dimensionnelle des nodules situés à la paroi abdominale antérieure et apparition de ganglions lymphatiques rétropéritonéaux. Après une longue discussion sur les options de traitement supplémentaires, les médecins traitants ont recommandé uniquement les meilleurs soins de soutien. Le patient a été référé à notre centre de cancérologie en mai 2015. Pour compléter l'évaluation moléculaire de la tumeur, le statut MMR a été examiné. L'analyse immunohistochimique de la protéine MMR (c'est-à-dire MLH1, PMS2, MSH2 et MSH6; Dako, Glostrup, Danemark) [] de la tumeur colique du côté droit a montré un modèle inhabituel de grandes zones (près de 50 % de la tumeur) de dMMR caractérisées par la perte complète de la coexistence MLH1/PMS2 couplée avec des zones ayant conservé la réactivité immunologique MLH1/PMS2. Compte tenu de l'exceptionnalité de la constatation, les différentes zones ont été macrodisséquées et testées séparément pour MSI (kit Titano, Diatech Pharmacogenetics, Jesi, Italie), confirmant les résultats de l'immunohistochimie (IHC) précédente. Pour donner une description claire et complète du cas, des analyses IHC et moléculaires ont également été effectuées sur la première biopsie endoscopique et dans le nodule péritonéal métastatique. La biopsie endoscopique a montré un modèle homogène de compétence en MMR (pMMR), tandis que la lésion péritonéale a montré la perte complète de MLH1/PMS2. Une nouvelle fois, le test MSI a confirmé le statut de stabilité microsatellitaire (MSS) de la biopsie et le statut MSI élevé du nodule péritonéal. Nous avons en outre caractérisé le paysage moléculaire de cette hétérogénéité MMR en réalisant une analyse intégrée WGS et RNA-seq (GPS Cancer, Nantomics, Culver City, CA) sur des zones microdisséquées de la tumeur en fonction de leurs différents statuts MMR/MSI. Les deux composants ont présenté la mutation p.G12D KRAS et un statut CMS2 selon la classification proposée par Guinney et ses collègues []. La composante dMMR a présenté une charge mutationnelle exonique tumorale élevée (TMB) avec 11,0 mutations par mégabase, 0,78 % de loci instables (correspondant à un statut microsatellite instable), et une expression élevée d'IDO, CTLA-4 et PD-1 (Fichier supplémentaire). La composante pMMR a présenté une charge mutationnelle exonique tumorale faible (TMB) avec 5,2 mutations par mégabase, 5,4 % de loci instables (correspondant à un statut MSS), et une expression élevée d'IDO et TIM-3 (Fichier supplémentaire). Aucune mutation du gène MMR (tumoral ou germinal) n'a été identifiée, ce qui a conduit à envisager une perte de protéine due à la méthylation du promoteur MLH1. Compte tenu du statut MSI-haut de l'échantillon métastatique, le conseil de tumeur multidisciplinaire a décidé de commencer un traitement avec un ICI, ipilimumab 1 mg/kg plus nivolumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines en juin 2015. Après 4 cycles, la tomodensitométrie thoraco-abdominale a révélé une réduction de 32 % des diamètres des lésions cibles, c'est-à-dire une réponse partielle selon les critères RECIST 1.1. Depuis, la patiente a continué à recevoir une monothérapie nivolumab toutes les 2 semaines. Aucun événement indésirable n'est survenu. En novembre 2018, après 84 cycles et 41 mois de contrôle de la maladie, la tomodensitométrie a révélé une augmentation dimensionnelle du nodule péritonéal antérieur inférieur gauche (85 contre 69 mm), qui a été ré-biopsié et a présenté un statut dMMR/MSI-haut. Après la progression de la maladie pendant le traitement avec ICI, le patient a commencé un traitement avec le regorafenib. Il a eu une bonne tolérance subjective, ne signalant aucun effet secondaire, aucune altération dans les tests de laboratoire et une amélioration de l'ECOG PS (de 1 à 0). Sur la réévaluation de la TDM thoraco-abdominale après 8 semaines de traitement, les deux nodules inférieurs bilatéraux du péritoine ont été réduits en diamètre maximum (42 contre 50 mm et 40 contre 85 mm, respectivement), et les nodules attachés à la jonction recto-sigmoïde avaient des signes d'excavation compatibles avec le processus nécrotique. Au moment de la rédaction du présent rapport, le traitement avec le regorafenib est toujours en cours.