Une femme de 26 ans a été admise à l'hôpital en raison d'une fièvre. Elle a été diagnostiquée atteinte de la maladie de von Willebrandt dans son enfance et avait subi une mastoplastie additive en 2000. Elle a été diagnostiquée atteinte d'une maladie bipolaire à l'âge de 16 ans et prenait de l'escitalopram et de la lamotrigine 30 jours avant le début de la fièvre. Ce traitement a été arrêté après 4 jours de fièvre. Douze jours avant son admission à l'hôpital, elle a présenté une fièvre (maximum: 39,5°C), une asthénie, des nausées, des myalgies et des arthralgies, et a été traitée avec 400 mg de cefixime bid. Après la troisième dose, une éruption cutanée systémique et prurigineuse est apparue. Elle a ensuite été traitée avec 1 mg de bétaméthasone et 120 mg de phénoxyfénadine pendant une journée, 11 jours avant son admission à l'hôpital. La fièvre et les autres symptômes ont persisté malgré un traitement antibiotique et corticostéroïde. Elle a ensuite été traitée avec 500 mg d'azithromycine qd pendant 3 jours. Lors de son admission à l'hôpital, elle se plaignait des symptômes indiqués ci-dessus. L'examen médical a révélé une éruption maculo-papuleuse au niveau du visage, du cou, du tronc et des membres supérieurs et inférieurs; des ganglions lymphatiques durs et sensibles de 2 à 3 cm de diamètre, bilatéraux, au niveau de la région rétro-nucale, latéro-cervicale, inguinale et axillaire; une hépatomégalie. Les résultats de laboratoire ont révélé une leucocytose éosinophile (31 770/mmc; 18 % d'éosinophiles); une augmentation des lymphocytes T CD4 et CD8 (CD4 = 3 674/mmc et CD8 = 5 759/mmc); des taux élevés d'aminotransférases (alanine aminotransférase [ALT] et aspartate aminotransférase [AST] 19 fois et 14 fois supérieurs aux valeurs normales respectives); un taux élevé de bilirubine (2,84 mg/dL); et une faible activité prothrombinale (39 %). Les marqueurs de l'hépatite A, de l'hépatite B et de l'hépatite C étaient négatifs. Les anticorps immunoglobuline M dirigés contre l'herpèsvirus I et II, le virus d'Epstein Barr (EBV), le cytomégalovirus (CMV), la rubéole, l'adénovirus, le virus Coxsackie, le virus de la grippe A/B, le virus parainfluenza, les anticorps dirigés contre la Borrelia burgdoferi, la rickettsie conori, la rickettsie typhi, la chlamydia trachomatis et la leishmania infantum étaient négatifs, tout comme la sérologie de Vidal-Wright. La culture du sang, de la gorge, des urines et des selles et l'examen parasitologique des selles n'ont révélé aucune infection. Les anticorps antinucléaires et les hormones thyroïdiennes étaient normaux. L'examen pathologique des ganglions axillaires droits n'a révélé aucune malignité. Le nombre de lymphocytes T matures et de cellules dendritiques (positives pour la protéine S-100 et la CD 68) était accru; à l'inverse, les zones dépendantes des lymphocytes B (positives pour la CD 20) étaient rares et limitées au cortex, et il y avait quelques éosinophiles. Notamment, on a observé des cellules en forme de mousse et des cellules hydrophiques, comme on peut le voir dans les lymphadénopathies induites par des matériaux inertes tels que le silicium. L'examen de la moelle osseuse était sans objet et la culture de la moelle osseuse était négative. Un examen informatique a révélé une hépatomégalie et aucun autre signe pathologique. Au jour 2 après admission à l'hôpital, parce que l'état général du patient s'était détérioré, on a commencé un traitement empirique avec de la bétaméthasone 8 mg i.v. et de l'acyclovir 250 mg i.v. toutes les 8 heures pendant 8 jours, ainsi que des perfusions de plasma frais congelé, de solutions physiologiques et d'inhibiteurs de la pompe à protons. Ce traitement a entraîné une légère amélioration des symptômes. Après 5 jours de traitement, nous avons diminué les stéroïdes de 8 mg à 3 mg i.v. en une semaine. Cela a été associé à une rechute de la fièvre et à une augmentation des taux d'aminotransférases et d'éosinophiles. Le diagnostic différentiel a porté sur les maladies lymphoprolifératives, les maladies auto-immunes/vasculitis, les maladies infectieuses et les réactions allergiques aux médicaments. Au 11e jour après admission à l'hôpital, nous avons effectué un test d'IgG et d'IgM anti-virus herpès humain 6 qui a été positif et un test ADN du virus herpès humain 6 (HHV-6) (PCR en temps réel) dans le sang qui a été positif (8590 cp/mL). Nous avons soupçonné une maladie unique qui comprenait toutes ces maladies, à savoir le syndrome d'hypersensibilité induite par les médicaments (DIHS), également appelé réaction aux médicaments avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), syndrome d'hypersensibilité anticonvulsivante (AHS), ou pseudo-lymphome induit par les médicaments. Sur la base des critères de diagnostic (voir ci-dessous), nous avons posé un diagnostic de DIHS et prescrit 50 mg/jour de prednisone. Quatorze jours après admission à l'hôpital, la fièvre avait régressé et il y avait une amélioration des paramètres cliniques et de laboratoire. La réduction des stéroïdes était très lente (5 % toutes les 2 semaines). La virémie HHV-6 est devenue négative après 50 jours de traitement par prednisone. À présent, 18 mois après l'hospitalisation, tous les paramètres sont normaux et l'état général du patient est bon. Les éléments nécessaires pour le DIHS sont: (1) le médicament; (2) le virus; et (3) leur interaction avec le système immunitaire. Les médicaments associés au DIHS comprennent plusieurs médicaments anti-épileptiques (voir ci-dessus). Cependant, une sensibilité croisée entre les médicaments anti-épileptiques et les antidépresseurs tricycliques [] ou entre différents anticonvulsivants aromatiques [] a été rapportée dans le cadre du DIHS. Une prédisposition génétique a été corrélée au DIHS. Les anticonvulsivants aromatiques (phénytoïne, phénobarbital et carbamazépine) sont métabolisés partiellement par le système du cytochrome P-450 en épéxide aromatique réactif. Les patients atteints de DIHS ont un défaut de ce système de détoxication, ce qui suggère qu'un métabolite réactif ou un niveau élevé des médicaments joue un rôle dans le déclenchement de la réponse immunitaire [,]. Les proches des patients atteints de DIHS ont ce défaut de détoxication, et peuvent donc être à risque accru de DIHS. La détoxication anormale de la phénytoïne est considérée comme héréditaire de manière autosomique co-dominante [,] Le DIHS a été associé à une infection par le HHV-6 []. Le syndrome a également été associé à la réactivation d'autres membres de la famille des virus de l'herpès [], le virus de l'herpès humain 7 (HHV-7) [], l'EBV [] et le CMV []. Les virus de l'herpès peuvent se réactiver dans le DIHS dans un ordre séquentiel comme dans la maladie du greffon contre l'hôte [,]. Comment acquiert-on le HHV-6? Le HHV-6 infecte presque tous les humains avant l'âge de 2 ans []. La plupart des infections surviennent par l'échange de salive infectée pendant les premières années de la vie, bien que la transmission périnatale puisse également se produire. Il a été démontré récemment que l'ADN du HHV-6 peut être intégré au chromosome de l'hôte, et l'on pense que l'intégration chromosomique du HHV-6 est le principal mode d'infection congénitale [ ]. Cela a également été démontré dans le cadre de la DIHS [ ]. Il est bien établi que les infections virales et l'allergie aux médicaments sont les caractéristiques déterminantes de la DIHS; cependant, quelle condition est la cause et quelle est l'effet? Le déclencheur pourrait être une réaction allergique au médicament causal qui stimule les cellules T []. La stimulation des cellules T conduit à la réactivation du génome viral de l'herpèsvirus hébergé dans les cellules T. Cela expliquerait la cascade de réactivation de l'herpèsvirus dans la DIHS [,]. Alternativement, la DIHS pourrait être déclenchée par la réactivation de l'herpèsvirus, qui est cliniquement silencieuse. Les cellules T stimulées par le virus peuvent réagir de manière croisée avec le médicament, entraînant ainsi l'expansion de cellules T spécifiques. Par la suite, le HHV-6 peut réactiver des virus hétérologues, comme cela a été démontré in vitro []. La relation temporelle entre le début du traitement et le début de la DIHS (de 3 semaines à 3 mois) suggère que le virus ne joue pas un rôle primaire dans le syndrome. Par conséquent, nous privilégions une pathogenèse de réaction allergique primaire. Immunologiquement, les patients atteints de DIHS ont une diminution des taux totaux d'IgG, d'IgA et d'IgM et une augmentation des lymphocytes B au début de la maladie [,], tandis qu'il existe une augmentation des lymphocytes T de mémoire qui réagissent de manière croisée avec le médicament et le virus. Il est à noter que le test de transformation des lymphocytes, qui est utilisé pour diagnostiquer les réponses des lymphocytes T spécifiques au médicament dans le cadre clinique, est négatif dans la première semaine après le début de la DIHS et continue à être négatif chez 90 % des patients 2 semaines après le début de la maladie []. Le test devient positif 5 à 7 semaines après le début de la maladie. Ces résultats pourraient être dus à une augmentation des lymphocytes T régulateurs (qui suppriment la prolifération des lymphocytes T de mémoire) dans les premiers stades de la maladie et à leur diminution ultérieure par apoptose []. Plusieurs cytokines sont augmentées pendant la DIHS. En particulier, les taux de TNF-alpha et d'IL-6, qui sont des cytokines inflammatoires typiques, sont élevés dans la DIHS avant l'infection par HHV-6 []. Il est intéressant de noter que les taux d'IL-6 deviennent indétectables pendant l'infection virale et augmentent à nouveau après l'infection chez la plupart des patients []. Le premier symptôme de la DIHS est la fièvre, qui est souvent élevée (38-40°C) et est suivie par des macules érythémateuses prurigineuses et irrégulières (souvent avec accentuation folliculaire) qui peuvent devenir confluentes. L'éruption commence sur le visage, le tronc supérieur et les extrémités supérieures. Dans certains cas, en particulier lorsque le médicament causal n'est pas arrêté, une dermatite exfoliative sévère se produit. Une lymphadénopathie tendre (limitée aux ganglions cervicaux ou généralisée) est souvent présente. L'implication hépatique est fréquente: une hépatomégalie et une splénomégalie sont souvent constatées à l'examen clinique. Une enflure bilatérale des glandes salivaires avec xérostomie a été fréquemment rapportée. Une caractéristique typique de la DIHS est une aggravation paradoxale des symptômes après l'arrêt du médicament causal []. Les données de laboratoire sont utiles pour diagnostiquer la DIHS: la leucocytose avec éosinophilie et l'augmentation atypique du nombre de lymphocytes sont des résultats courants. Les cellules CD4 et CD8 sont augmentées chez les patients atteints de DIHS. De même, les taux d'ALT sont augmentés chez la plupart des patients, et l'hépatite est souvent anictérique. L'implication rénale est moins courante. Elle comprend la néphrite tubulo-interstitielle et la granulomatose nécrosante angitis []. Les taux d'IgG, d'IgA et d'IgM sériques sont souvent diminués. Une autre caractéristique importante de laboratoire est la présence d'ADN HHV-6 (par PCR) et d'IgM contre HHV-6 dans le sérum. Le taux de mortalité de la DIHS est de 20 % [] et elle est associée à un âge avancé, une atteinte rénale, une hépatite avec jaunisse et une réactivation du CMV. En revanche, la réactivation du EBV est associée à une forme plus modérée de la maladie. Cependant, dans ces derniers cas, il y a un taux plus élevé de développement de maladies auto-immunes telles que le diabète sucré de type 1 [] et l'hypothyroïdie auto-immune []. Ces maladies auto-immunes peuvent survenir même plusieurs années après la résolution de la DIHS. Les complications sont rares; elles comprennent une encéphalite limbique, des maladies thyroïdiennes, une insuffisance rénale, un syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique [], une rupture de la rate [], une colite eosinophilique [], une œsophagite eosinophilique [], et une myocardite []. Un rapport récent a décrit un cas d'entérocolite mortelle associée à une réactivation du CMV dans le cadre d'une DIHS []. Bien que les symptômes individuels de la DIHS ne soient pas spécifiques et puissent suggérer une autre maladie (par exemple, une maladie lymphoproliférative, une connectivite, etc.), leur combinaison associée à une infection par le HHV-6 et l'utilisation concomitante d'un médicament peut indiquer le diagnostic. Un groupe japonais a élaboré une liste de critères pour le diagnostic de la DIHS [,]: 1. Éruption maculo-papuleuse se développant >3 semaines après le début du traitement avec un nombre limité de médicaments; 2. Symptômes cliniques prolongés après l'arrêt du médicament causal; 3. Fièvre (>38°C); 4. Hépatite (ALT >100 U/L) ou atteinte rénale; 5. Anomalies leucocytaires (a. Leucocytose (>11 × 109/L), b. Lymphocytose atypique (>5%), c. Eosinophilie (1.5 × 109/L)); 6. Lymphadénopathie; 7. Réactivation du HHV-6. La présence de 7 critères est indicative d'une DIHS typique. La présence de 5 critères est indicative d'une DIHS atypique [,] La réactivation du HHV-6 ou d'autres virus herpétiques peut être évaluée par PCR ou par IgM spécifique. Cependant, comme les infections à virus herpétiques associées à la DIHS représentent probablement des réactivations à partir de la latence, la plupart des patients exprimeraient probablement des IgM spécifiques sur une période relativement courte (puisque la réponse secondaire des cellules T auxiliaires se déclenche plus rapidement, entraînant une conversion plus rapide des isotypes pour les lymphocytes B naïfs nouvellement apparus en circulation). En outre, il est à noter que dans le cadre de la DIHS, une diminution spectaculaire de la production d'immunoglobuline se produit []. Par conséquent, la PCR semble être un marqueur plus fiable de l'activité actuelle du virus herpétique que les IgM spécifiques. Le DIHS est traité par des corticostéroïdes oraux (1-1,5 mg/kg de poids corporel/jour). Il est à noter qu'une réduction rapide des corticostéroïdes est associée à une réactivation du syndrome [] comme cela s'est produit chez notre patient. L'IgG intraveineuse et l'échange de plasma ont été couronnés de succès dans les cas où la maladie n'a pas régressé sous corticostéroïdes []. L'IgG intraveineuse peut agir en formant des complexes immunitaires qui bloquent les récepteurs Fc de l'IgG, en neutralisant les auto-anticorps et en contrôlant l'infection virale. Dans certains rapports de cas, la N-acétylcystéine a été utilisée avec succès en association avec des immunoglobulines []