Une fille de 3,5 ans, nouvellement diagnostiquée avec la CCHS, a été transférée à notre hôpital pour une évaluation plus approfondie. La fille est née à terme par césarienne de parents sains non consanguins. Elle a développé une insuffisance respiratoire au cours des premières heures de vie nécessitant une ventilation pulmonaire constante. Les tentatives d'extubation ont échoué en raison de la bradypnée (10-15 respirations par minute), des désaturations (SpO2 jusqu'à 60% - 75%) et de l'hypercapnie (valeurs non disponibles) pendant le sommeil. Après l'une des extubations, un saignement pulmonaire est survenu et une malformation artério-veineuse S4 du poumon gauche a été diagnostiquée lors d'un scanner. La fille a développé des convulsions cloniques à l'âge de 3 mois, qui ont disparu après l'administration de phénobarbital. Elle a nécessité une ventilation prolongée, les tentatives d'extubation ont encore échoué, avec un épisode d'arrêt cardiorespiratoire, et a été trachéostomisée à l'âge de 4 mois. Par la suite, faute de diagnostic, la fille ne fut pas ventilée de manière appropriée avec de longues périodes d'auto-respiration pendant le sommeil, ce qui entraîna des désaturations. La décannulation pour masquer la ventilation à 36 mois a échoué en raison d'intolérance, suivie d'une ré-trachéotomie. La respiration spontanée pendant le sommeil était insuffisante; cependant, la ventilation était encore sporadique. La fille souffrait de pneumonies fréquentes et de trachéites avec des expectorations sanglantes purulentes. L'échocardiographie a révélé un défaut du septum ventriculaire, un défaut du septum auriculaire de 4 mm et une fistule coronaire ventriculaire droite (FCV), qui ont été considérés comme non significatifs sur le plan hémodynamique. Cependant, une insuffisance cardiaque chronique s'est développée: dilatation des ventricules droits du cœur, hypertrophie du ventricule droit, hypertension pulmonaire (pression systolique calculée dans le ventricule droit de 70 mmHg), hépatomégalie développée à l'âge de 18 mois, et la fraction d'éjection était de 64 % à 72 % selon Teichholz. À l'âge de 42 mois, la fraction d'éjection a diminué à 49 % et une ascite s'est développée. Des épisodes de sinus malade et de dissociation auriculo-ventriculaire avec bradycardie (37-51 battements par minute, pauses jusqu'à 2 255 ms) ont été diagnostiqués pour la première fois à l'âge de 19 mois. À l'occasion d'évaluations ultérieures, le rythme cardiaque s'est amélioré; cependant, des épisodes de bradycardie pendant la journée ont persisté. La fille souffrait de constipation depuis sa naissance et un méga-côlon ou un dolichosigme était suspecté suite aux résultats de l'échographie et de l'irrigographie. En dehors de cela, la thrombocytopénie a persisté (80-124 × 10 × 9/L à 12-36 mois). À l'âge de 42 mois, le premier épisode de convulsions hypoglycémiques a eu lieu (taux de glucose sanguin de 1,38 mmol/L, sodium de 120 mmol/L et chlorure de 77 mmol/L). Le test génétique n’a été effectué qu’à l’âge de 3,5 ans. Initialement, un échantillon de sang du patient a été envoyé à un laboratoire commercial de tests génétiques pour une analyse de séquençage de l’exome entier (WES). Le WES a été effectué à l’aide du kit d’enrichissement de cible SureSelect All Exon V7 (Agilent Technologies, CA, États-Unis) et de l’instrument Illumina NovaSeq 6000 avec une couverture moyenne de la région cible de ∼170× (98,8 % des nucléotides ciblés avec une couverture >10×). Le laboratoire nous a fourni un rapport avec les résultats du WES, y compris les variantes génétiques éventuellement liées au phénotype clinique et les résultats secondaires inattendus dans les gènes recommandés par l’ACMG (). Sur la base des données WES, la fille a une variante missense de signification incertaine—chr19:g.38993563 G>C, NM_000540.3:c.7879G>C (p.Val2627Leu) (rs914804033)—dans le gène RYR1, dans lequel les variantes pathogènes sont connues pour être associées à la susceptibilité à l’hyperthermie maligne (OMIM # 145600) mais apparemment pas à une condition de CCHS. En outre, le WES nous a permis de révéler une variante génétique rare dans le gène cardiaque homeobox NKX2-5: chr5:g.172661909 C>G, NM_004387.4: c.178G>C, (p.Glu60Gln), (rs766199339). Notamment, aucune variation PHOX2B n’a été mentionnée dans le rapport. La séquence PHOX2B a ensuite été réalisée au Centre de recherche en génétique médicale de Moscou; les résultats ont ensuite été validés dans notre établissement par séquençage bidirectionnel Sanger. La procédure de séquençage a été réalisée à l'aide du kit de séquençage BigDye Terminator (Applied Biosystems) et du système d'analyse génétique AB3100 (Applied Biosystems/Hitachi, Japon). Les amorces ont été conçues à l'aide de l'outil NCBI Primer Blast (ID gén.: 8929, NG_008243.1; exon 1: F 5′-AATTTTGTTGGCGGTTCGGG-3′, R 5′-TAGGCTCTGCTGGTAGTAAGGA-3′; exon 2: F 5′-AATCCAGTATTTCTGATCGGCCA-3′, F 5′-TGAAAGCACTATCTCAAGTCCGT-3′; exon 3a F 5′-CATACTGCTCTTCACTAAGGCG-3′, R 5′-GAGGGTGTTAAAACAAGCCGA-3′; exon 3b F 5′-GGCCCTCAATGAAAAAGCCA-3′, R 5′-TCCTCGGGCAAAAAGTCTGA-3′). Le séquençage cible des régions codantes de la protéine PHOX2B nous a permis d'identifier une nouvelle variante génétique hétérozygote dans l'exon 3: NM_003924.4: c.735_791dup, (p.Ala248_Ala266dup) (). La duplication de 57 pb correspond à 13 répétitions de GCN (alanine) plus 6 acides aminés adjacents (Gly-Gly-Leu-Ala-Ala-Ala). Il s'agit d'une duplication non décalée qui entraîne l'allongement de la protéine (+19 acides aminés). Les deux parents en bonne santé clinique ont présenté une séquence PHOX2B normale. Après le diagnostic à l'âge de 44 mois, la fille a été transportée à notre hôpital. À l'admission, elle était ventilée par un tube de trachéotomie 3-5 h par nuit, suivie d'un réveil et de tentatives infructueuses de reprise de la ventilation causées par une surventilation en sommeil paradoxal. La fille mesurait 87 cm (−3.14 SD), pesait 11 kg (−2.55 SD) et avait un rapport poids/taille de −0.89 SD. Le soutien respiratoire a été ajusté sous surveillance tcCO2: taux ST 25/min, Pi 15 cm H2O, Pimax 21, EPAP 5 cm H2O, FiO2-21 %, Tin-0,7 s. La nécessité vitale d'une ventilation mécanique pendant le sommeil a été expliquée aux parents. L'échocardiographie a montré un défaut du septum ventriculaire musculaire (2 mm), un défaut du septum auriculaire (2-3 mm), une fraction d'éjection de 62,5 % (selon Teichholz) et une pression artérielle pulmonaire systolique de 36 mmHg. Sur un Holter ECG de 48 heures, la fréquence cardiaque semblait normale, mais il y avait une arythmie sinusale avec des pauses allant jusqu'à 1 248 ms, un allongement du QTc allant jusqu'à 511 ms et une diminution de la variabilité de la fréquence cardiaque sans augmentation nocturne de la composante haute fréquence de la variabilité. L'examen ophtalmologique a révélé un strabisme alternant divergent OU et une angiopathie rétinienne OU. L'état neurologique était comme suit. La fille maintenait la tête droite tout le temps, elle s'asseyait et se tenait debout sans soutien, elle marchait bien de manière indépendante, elle donnait un coup de pied à une balle en avant et lançait une balle en l'air. La fille ne pouvait pas courir, sauter et monter les escaliers. Sa compréhension de la parole adressée était complète. Elle utilisait la pince, tenait le stylo, mais ne pouvait pas copier des formes (cercle, carré, etc.) ou imiter une ligne verticale. Le test de dépistage du développement de Denver à l'âge de 4 ans a montré MQ = 0,62 (N ≥ 0,75) et DQ = 0,57 (N ≥ 0,7). Son innervation crânienne était intacte. Elle avait une hypotonie musculaire, avec une force musculaire de 5 points dans les membres selon l'échelle MRC (échelle du Conseil de recherche médicale pour la puissance musculaire), un pied plat valgus. Les réflexes tendineux étaient normaux. Il n'y avait pas de symptômes méningés et cérébraux. La maladie de Hirschsprung a été suspectée en raison de constipation chronique, d'une augmentation du volume de l'abdomen (). L'irrigographie a montré un rétrécissement du rectum et du côlon sigmoïde avec une expansion sus-sépiale prononcée (). Une laparoscopie avec biopsie du côlon a été réalisée. L'histologie a montré une aganglionose, ce qui indique une maladie de Hirschsprung de type I. Une colostomie a été réalisée sur le côlon descendant. Après l'opération, les ballonnements ont diminué et la ventilation s'est améliorée. Cinq mois plus tard, la fille a été réadmise. Sa taille était de 89 cm (−3,21 écart-type), son poids de 14,25 kg (−0,9 écart-type) et son rapport poids/taille était de +1,67 écart-type. Une procédure de Swenson a été réalisée. Après la chirurgie, les réglages de ventilation ont été ajustés avec les réglages inférieurs nécessaires pendant le sommeil paradoxal. La fréquence cardiaque s'est normalisée avec un QTc maximum de 470 ms. Les données d'échocardiographie se sont légèrement améliorées: fraction d'éjection: 64,6 % (selon Teichholz) et pression artérielle pulmonaire systolique: 25 mmHg. Un autre épisode hypoglycémique a eu lieu à 48 mois (glucose 2,1-2,35 mmol/L sans troubles électrolytiques). Par la suite, les taux de glucose ont été maintenus sous contrôle dynamique; aucun autre épisode hypoglycémique n'a été enregistré. Le cours de la maladie est présenté dans.