Un patient de 36 ans est venu à l'hôpital en mai 2020 en bonne santé et sans antécédents personnels ou familiaux de tabagisme. Le patient s'est plaint qu'une tumeur dans la glande parotide droite, qui avait été découverte plus de 3 ans auparavant, avait progressivement augmenté début avril 2020. Une IRM améliorée de la glande parotide a montré de multiples lésions dans la glande parotide droite qui pouvaient être considérées comme un adénocarcinome (tumeur de Warthin). Le 19 mai 2020, une résection de masse de la glande parotide droite et une résection partielle de la glande parotide droite (lobectomie superficielle) ont été effectuées sous anesthésie générale dans notre hôpital. Les résultats de la consultation pathologique du Neuvième hôpital populaire affilié à l'école de médecine de l'Université Jiao Tong de Shanghai ont montré un carcinome NUT. Résultats pathologiques (): La coloration à l'hématoxyline et à l'éosinophile a montré que les cellules tumorales étaient réparties en nids (). Les lymphocytes infiltrés dans le stroma en bandes, similaires à la structure du carcinome lymphoépithéliomateux (). La forme des cellules tumorales était irrégulière. Leur cytoplasme était rouge éosinophile clair, et leurs noyaux étaient grands. Le caryotype était anormal. Certains nucléoles ont été vus, et des figures mitotiques ont été occasionnellement vues (). Résultats de l'immunohistochimie () (): NUT (+); AE1/AE3 (partial+); EMA (partial+); p63 (focal+); CK7, CK9, et MUC-1 légèrement exprimés; F1i-1 cellules individuelles (+); CD56 et Syn (-). Détection de réarrangement du gène NUT (FISH- tissu de la glande parotide droite): réarrangement du gène NUT détecté, (). Diagnostic: T3N0M0, phase III. Le 12 juin 2020, la TEP-TDM a montré des modifications postopératoires dans la glande parotide droite. Un épaississement profond des tissus mous de la glande parotide droite était accompagné d'une augmentation focale de la prise de FDG, d'un diamètre d'environ 1,5 cm. Il y avait un adénocarcinome résiduel focal après la chirurgie de la glande parotide droite. Par conséquent, une radiothérapie postopératoire a été réalisée au sein du Département de radiothérapie, de l'Hôpital Renji affilié à l'École de médecine de l'Université Jiao Tong de Shanghai à partir du 29 juin 2020, et une chimiothérapie par régime TP associée à une thérapie ciblée par cetuximab (Abraxane 100 mg + DDP 40 mg + cetuximab 470 mg, perfusion intraveineuse le premier jour, une fois par semaine) a également été administrée. Lorsque le patient a développé une éruption cutanée de grade I-II sur tout son corps (particulièrement proéminente sur la peau du nez) après 2 cycles de traitement, la thérapie ciblée a été interrompue. Les 17 et 24 juillet 2020, il a reçu un troisième et un quatrième cycle de chimiothérapie sans incident dans notre département. Les 30 juillet 2020, une IRM du cou et des tests de suivi clinique ont montré des modifications postopératoires dans la glande parotide droite; en particulier, la lésion du lobe droit était significativement améliorée (moins étendue et moins limitée en diffusion) par rapport à ce qu'elle était le 18 juin 2020. L'évaluation de l'efficacité a permis de déterminer que le patient avait obtenu une réponse complète (RC), et une radiothérapie avec 2 séances de chimiothérapie simultanées avec le régime initial a été administrée (7 août 2020 et 14 août 2020). Le patient a ensuite été suivi cliniquement. En février 2021, un examen physique a révélé une occupation du foie et une métastase a été envisagée. En mars 2021, le patient s'est rendu à l'hôpital Renji pour une ablation par radiofréquence (RFA) des métastases du foie. La TEP-CT du 26 mars 2021 a suggéré que l'ablation par radiofréquence des métastases du foie n'avait pas épuisé les métastases des ganglions lymphatiques de la région hilaire. Une analyse des résultats de l'IRM du foie du 2 avril 2021 a suggéré la présence de petits nodules au niveau de la jonction des segments S5 et S8 du foie et de nodules périportaux, et les nodules ont présenté des signes de positivité tumorale. Le 15 avril 2021, les résultats du test d'immunohistochimie PD-L1 ont montré un score de positivité tumorale (TPS) <1 % et un score de positivité combiné (CPS) <1 (). Le 28 avril 2021, l'analyse génétique du tissu parotidien droit a révélé: la stabilité microsatellitaire (MSS), une charge de mutation tumorale (TMB) de 4 Mut/Mb, et un réarrangement de l'exon 13 de BRD4. À ce moment, il n'y avait pas de médicaments cliniques appropriés ou d'essais cliniques basés sur les résultats. Les résultats de la TMB suggéraient que le patient ne bénéficierait probablement pas d'un traitement par inhibiteur du point de contrôle immunitaire PD-1 ou PD-L1. Le 6 mai 2021, une IRM de l'abdomen supérieur et moyen a été réalisée à l'hôpital Shanghai East: (1) occupation multiple du foie, associée aux antécédents médicaux du patient et au changement de la plus grande lésion dans le lobe droit après la chirurgie, suggérait une métastase. (2) Il y avait de multiples ganglions lymphatiques élargis dans la région hilaire et le péritoine, et (3) une cholécystite chronique et des calculs « boueux » dans la vésicule biliaire étaient présents. À partir du 7 mai 2021, deux cours de chimiothérapie alternative VAC+IE ont été achevés. Le schéma spécifique est le suivant: VAC (vindesine 3 mg iv gtt + epirubicin 135 mg iv gtt + cyclophosphamide 1.4 g iv gtt, q21d); IE (ifosfamide 2.3 g iv gtt + etoposide 0.1 g iv gtt d1-d3, q21d). Le 28 juillet 2021, les images de l'IRM renforcée de l'abdomen supérieur ont été examinées à l'hôpital Shanghai East, et l'évaluation de l'efficacité n'a pas suggéré d'amélioration. En conséquence, le patient a été recommandé pour une inscription dans un essai clinique. Les résultats d'un examen effectué en septembre 2021 à l'hôpital Xiangya de l'Université centrale du sud ont montré de multiples nodules et masses dans le foie et de nombreux ganglions lymphatiques positifs dans la région du hile hépatique et du rétropéritoine. Le diamètre court des ganglions lymphatiques plus grands était d'environ 37 mm, et la taille de la masse de la paroi abdominale antérieure droite était d'environ 38x27 mm. T5 métastase du corps vertébral. Les résultats des tests génétiques du patient du 28 avril 2021 ont montré un réarrangement de l'exon 13 de BRD4, et le patient a donc reçu 1 comprimé de NHWD-870HCI (un inhibiteur BET (BETi)) par voie orale chaque jour à partir du 20 septembre 2021. Le 12 octobre 2021, le patient est venu à notre service avec un ictère généralisé de la peau et de la sclère. Le 15 octobre 2021, notre service a effectué un drainage cholangio-transhépatique percutané (PTCD) pour réduire l'ictère. Le 19 octobre 2021, l'examen a montré que la maladie du patient progressait rapidement. Plusieurs masses intrahépatiques étaient significativement élargies et fusionnées en une masse, avec un diamètre maximal d'environ 102,89 mm. une masse de la paroi abdominale antérieure droite (45,15 mm), de multiples ganglions lymphatiques élargis dans le péritoine de la cavité abdominale avec invasion localisée du pancréas, et une destruction osseuse des 5e vertèbres thoraciques par les tissus mous environnants (19,45 mm à droite, 10,66 mm à gauche). Le 21 octobre 2021, nous avons commencé un traitement osseux par acide zolédronique. Le 19 novembre 2021, le patient a présenté une paralysie soudaine des membres inférieurs, et un examen urgent avec tomodensitométrie a suggéré que le corps vertébral thoracique 4-6 du patient et la métastase accessoire, avec une masse de tissus mous paravertébraux, et une partie de la croissance dans le canal rachidien, avec compression de la moelle épinière. Comparé aux résultats de la tomodensitométrie du 19 octobre 2021, plusieurs masses intrahépatiques étaient élargies et fusionnées en une masse (116,63 mm), et la masse de la paroi abdominale antérieure droite a été élargie à 63,15 mm, la métastase des vertèbres thoraciques 4-6 (augmentation à 33,81 mm à droite et 17,59 mm à gauche). Après communication et consentement avec le patient, un traitement ciblé avec une faible dose de lenvatinib (4 mg qd po) a été démarré le 27 novembre 2021. Après exclusion des contre-indications à l'utilisation, le premier cours d'immunothérapie avec sintilimab 200 mg iv gtt a été effectué le 3 décembre 2021. Une TDM à contraste a été effectuée le 21 décembre 2021 pour évaluer l'efficacité. La TDM a montré que la masse de la paroi abdominale antérieure droite avait été réduite à 42,60 mm, que les masses intrahépatiques multiples avaient été réduites à 87,69 mm et que la métastase des vertèbres thoraciques 4-6 (19,94 mm à droite et 11,47 mm à gauche) était stable. L'effet curatif a été évalué comme PR (). Le 24 décembre 2021, le patient a été traité avec un deuxième cours de sintilimab 200 mg iv gtt. Le patient a reçu un total de 6 cours du régime combiné NHWD-870 + lenvatinib + sintilimab, et la maladie était stable. En avril 2022, l'état du patient s'est détérioré et il a arrêté ce régime. Le 24 juin 2022, le patient est mort d'une insuffisance multiviscérale causée par une métastase étendue du carcinome NUT (). Le carcinome NUT est extrêmement rare et très invasif. Actuellement, l'étiologie de la maladie et sa relation avec le tabagisme ou l'infection par le virus d'Epstein-Barr (EBV) ne sont pas claires. Un examen de la littérature a révélé un total de seulement 300 cas de carcinome NUT de la tête et du cou (), et seulement 15 de ces cas ont été des carcinomes NUT de la glande salivaire (). Les patients atteints de carcinome NUT de la glande salivaire ont un âge compris entre 12 et 55 ans (âge médian de 29 ans) (). Le carcinome NUT progresse rapidement et présente un degré élevé d'invasion maligne, avec une durée médiane de survie de 6 à 9 mois. Quatre-vingt pour cent des patients meurent dans l'année suivant un diagnostic définitif (). Bien que le traitement standard pour le carcinome NUT de la tête et du cou n'ait pas été établi, un traitement multimodal avec chimiothérapie systémique, chirurgie et radiothérapie a été appliqué cliniquement. La chirurgie est généralement considérée comme le meilleur choix et est liée à un pronostic amélioré. Comparée à la radiothérapie ou à la chimiothérapie, une résection chirurgicale complète peut améliorer significativement le taux de survie, mais un effet curatif n'est pas garanti. La plupart des patients ont encore besoin de radiothérapie ou de chimiothérapie après la chirurgie (). En particulier, l'application de cisplatine, de paclitaxel et d'agents alkylants a obtenu des résultats bénéfiques dans les études cliniques (). L'immunothérapie a été une percée importante dans les traitements du cancer ces dernières années et a fourni de nouvelles stratégies pour le traitement des tumeurs qui prolongent la survie des patients. Cependant, l'immunothérapie a un faible taux d'efficacité, peut prendre beaucoup de temps pour produire des résultats et peut entraîner des réactions plus graves et plus défavorables. Pour surmonter ces lacunes de l'immunothérapie, l'immunothérapie peut être associée à d'autres traitements. Les stratégies associant des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires à des médicaments de thérapie ciblée sont devenues ces dernières années certaines des stratégies d'immunothérapie les plus populaires. Après que la maladie ait progressé chez notre patient, un traitement par NHWD-870 (BETi) a été démarré, mais une faible efficacité a été observée après 2 cycles. Des études ont montré qu'il existe deux agents ciblant le gène de fusion NUT-BRD4: les inhibiteurs de l'histone désacétylase (HDACis) et les BETis. Bien que ces deux types d'agents ciblés montrent une efficacité initiale, tous les patients atteints d'un carcinome NUT de la tête et du cou traités avec HDACis ou BETis développent une résistance aux médicaments et une récidive pendant le traitement (). NHWD-870 est un nouveau type de BETi. Certains chercheurs ont découvert que NHWD-870 peut améliorer le microenvironnement immunitaire de la tumeur et améliorer l'efficacité de l'immunothérapie en bloquant l'interaction tumeur-macrophage. Des études ont montré que la combinaison d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaires et de BETis peut prolonger le temps de survie des animaux atteints de mélanome jusqu'à un an (). Les BETis ont un meilleur effet lorsqu'ils sont utilisés en association avec des anticorps anti-PD-1/PD-L1 ou d'autres médicaments ciblés. Sur cette base, après 2 cycles de traitement avec NHWD-870 seul, nous avons traité le patient avec 2 cycles d'un inhibiteur de PD-1 associé à un traitement aléatoire, et une réponse partielle (PR) a été obtenue. Compte tenu de la faible efficacité du BETi seul, le patient a reçu le NHWD-870 + andomized + un inhibiteur de PD-1 en 2 cycles. L'immunothérapie associée à une thérapie ciblée a été au centre de la recherche antitumorale ces dernières années. L'étude KEYNOTE-524 a montré que le taux de rémission objective (ORR) des patients recevant Keytruda associé à andomized (la « combinaison cola ») en tant que traitement de première ligne pour le carcinome hépatocellulaire avancé (HCC) était de 46 % (). L'ORR des patients recevant l'inhibiteur de point de contrôle immunitaire atezolizumab associé à l'antiangiogénique bevacizumab (A+T) en tant que traitement de première ligne pour le HCC non résécable était de 33,2 % (). L'ORR des patients recevant le sintilimab associé à bevacizumab en tant que traitement de première ligne pour le HCC non résécable ou métastatique était de 23,4 % (). Cependant, il existe encore un manque de compréhension sur les mécanismes physiopathologiques de base de la thérapie combinée. Certaines études ont montré que les médicaments antiangiogéniques peuvent avoir un effet synergique avec les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, car ils peuvent améliorer le microenvironnement immunitaire des tumeurs (). Cependant, le mécanisme spécifique sous-jacent à l'amélioration du microenvironnement immunitaire des tumeurs n'est pas clair, et on sait peu de choses sur les mécanismes moléculaires des TKIs à cibles multiples, tels que andomized. En mai 2021, une équipe multidisciplinaire du Département de chirurgie générale, de gastroentérologie et de maladies infectieuses de l'hôpital Huashan affilié à l'Université Fudan a expliqué le mécanisme par lequel andomized régule le microenvironnement immunitaire. Au cours de l'étude, l'équipe a constaté que l'expression de PD-L1 diminuait chez deux patients atteints d'un cancer du foie récidivant peu de temps après la chirurgie après avoir pris ranvastinib pendant environ deux mois. Il a été confirmé dans des expériences sur des animaux et in vitro que andomized peut effectivement réduire l'expression de PD-L1 dans les cellules HCC (). Les expériences animales ultérieures ont montré que andomized a réduit l'expression de PD-L1 principalement en inhibant la voie de signalisation FGFR4. En plus de cibler FGFR4, andomized peut inhiber la différenciation des cellules T régulatrices (Tregs), bloquant ainsi l'effet inhibiteur des Tregs sur la thérapie monoclonale anti-PD-1 et entraînant une amélioration significative des effets thérapeutiques. Ces résultats fournissent non seulement une meilleure compréhension de l'interaction entre les médicaments ciblés et les immunosuppresseurs, mais constituent également une base solide pour la future application clinique des régimes de combinaison avec des médicaments ciblés et l'immunothérapie. Bien que la réponse des patients au traitement combiné de l'andomizé avec l'anticorps monoclonal anti-PD-1 soit excellente, le régime a encore une portée d'application limitée et est plus approprié pour les patients ayant une expression élevée de FGFR4 et une infiltration de Treg. Cependant, des essais contrôlés randomisés de phase III plus rigoureux sont nécessaires. L'étude LEAP-005 publiée par l'ASCO a étudié l'utilisation de l'andomizé en association avec un anticorps monoclonal anti-PD-1 comme traitement pour de multiples tumeurs. Les résultats ont montré que la combinaison a obtenu de bons résultats pour de multiples tumeurs. Lorsqu'il est utilisé comme traitement de deuxième ligne pour les tumeurs des voies biliaires, le taux de contrôle de la maladie (DCR) a atteint 68%; et lorsqu'il est administré à des patients atteints de mélanome résistant aux inhibiteurs de PD-1, la survie globale a été de plus d'un an. En résumé, en examinant le traitement de ce cas, à partir des résultats publiés, nous pouvons voir que le traitement de l'anticorps monoclonal PD-1 associé à un traitement aléatoire montre un effet thérapeutique positif dans les cas de tumeurs multiples. Étant donné que les études précliniques ont montré que BETis et les régulateurs de points de contrôle immunitaires ont un effet synergique parce qu'ils régulent l'expression du ligand de points de contrôle immunitaires PD-L1, nous avons administré le NHWD-870 + un traitement aléatoire et un inhibiteur de PD-1. Le nombre d'essais cliniques étudiant les combinaisons d'immunothérapie et d'immunothérapie ciblée augmente. Pour les patients atteints de mélanome BRAFv600 mutation-positif, inopérable ou métastatique, la FDA a approuvé le premier traitement immunothérapique + triple traitement médicamenteux à double cible le 30 juillet 2020: l'inhibiteur de PD-L1 atezolizumab + l'inhibiteur de MEK1/2 cobimetinib + l'inhibiteur de BRAF vemurafenib. Nous suggérons que la thérapie ciblée associée à l'immunothérapie qui présente des avantages cliniques à long terme et une thérapie ciblée qui présente un taux de réponse clinique élevé (immunothérapie + triple traitement médicamenteux à double cible) est un choix idéal pour le traitement des patients atteints de tumeurs rares et/ou réfractaires et ne compromet pas la sécurité des patients. En réfléchissant au processus de traitement de ce cas, nous regrettons de ne pas avoir obtenu le tissu pathologique de la métastase hépatique pour la détection des gènes. En outre, à l'heure actuelle, de nombreux traitements ciblés tels que HDACi, BETi et CDK9 sont toujours en essais cliniques. L'absence d'accès à ces derniers médicaments pour le traitement limite également la possibilité d'obtenir davantage d'avantages pour ce cas.