Un homme de 34 ans originaire de la région indienne du Punjab, qui avait immigré au Canada en 2010, a développé un tremblement intentionnel bilatéral à début progressif qui s'est aggravé au cours des 7 dernières années. Ce trouble a été initialement diagnostiqué comme une ataxie spinocérébelleuse. Au cours des 2 dernières années, il avait connu divers troubles psychiatriques progressifs, notamment une dépression sévère, de l'anxiété et une labilité de l'humeur. Cette constellation de symptômes avait été diagnostiquée de diverses manières comme une dépression, un trouble bipolaire et un trouble affectif bipolaire, pour lesquels des essais de plusieurs stabilisateurs de l'humeur, antidépresseurs et antipsychotiques avaient été tentés avec des bénéfices limités, modestes et à court terme. L'année suivant l'émigration, le patient a connu une détérioration rapide de ses fonctions globales, marquée par un incident impliquant un voyage et une chute. Il a commencé à éprouver une instabilité de la marche et un déséquilibre, une rigidité, une parole scannée, une dysphagie et, éventuellement, des épisodes d'étouffement. Les symptômes neuropsychiatriques se sont aggravés sur plusieurs mois, le patient ayant également éprouvé de l'agitation, une désinhibition sexuelle, une agressivité et une inadaptation sociale. À l'été 2011, son équilibre et sa rigidité s'étaient encore détériorés, l'empêchant de marcher, et incitant ainsi sa famille à demander une évaluation médicale plus approfondie. Ses symptômes ont culminé en juillet 2011, lors d'un épisode aigu de dystonie en milieu hospitalier, qui a nécessité son admission. Au moment de l'admission à la suite de cet épisode, le patient prenait du lithium, de la quétiapine, du propranolol et de la zopiclone. L’histoire familiale du patient ne révélait aucune consanguinité connue et le seul trouble neurologique significatif était chez le grand-père maternel du patient, décédé, qui avait développé une altération de la marche et une déficience cognitive à l’âge de 62 ans et qui est mort environ huit mois après le début de la maladie avec un scanner de première génération qui montrait une « atrophie cérébrale ». Les examens neurologiques de la mère du patient (61 ans), du père (62 ans) et de la sœur aînée (39 ans) étaient normaux, à l’exception d’un léger tremblement intentionnel chez la mère. L’examen physique révélait des signes vitaux normaux, mais le patient était agité, avec un état d’humeur labile et des accès émotionnels sporadiques. L’examen neurologique détaillé révélait la présence d’une dysarthrie de balayage, une rigidité sévère des membres supérieurs et inférieurs, une hyperréflexie des bras et des jambes, une dystonie appendiculaire, une dysdiadochokinesie et une ataxie troncale. L’examen ophtalmologique ne révélait pas de cercles de Kayser-Fleischer par fondoscopie; cependant, le patient ne pouvait pas être positionné pour un examen au lampadaire en raison d’une rigidité sévère et d’un tremblement. Les examens cardiaques, respiratoires et abdominaux étaient sans particularité, sans preuve d’hépatosplénomégalie ou d’ascite. Il n’y avait pas de stigmates de maladie hépatique aiguë ou chronique, et pas d’astérixis. L’IRM du cerveau a révélé une atrophie généralisée en plus du « signe du panda géant » au niveau du cerveau moyen, compatible avec la maladie de Wilson. L’échographie abdominale a montré une échogénicité hépatique grossière et des contours irréguliers avec une hauteur de 10,2 cm dans la ligne médiane claviculaire, suggérant une cirrhose. La biopsie du foie a confirmé une fibrose et un pontage de grade 2-3, avec une coloration à l’orcéine négative pour le dépôt de cuivre (pas de mesure biochimique directe). Une évaluation biochimique et pathologique complète a été négative pour l’hépatite virale, la maladie alpha-1 anti-trypsine, l’hémochromatose et l’hépatite auto-immune. L’échocardiogramme a montré une fraction d’éjection normale sans hypertrophie ou dépôt anormal. Les examens biochimiques de routine du sang et de l'urine étaient dans les limites normales, y compris un hémogramme complet, un bilan électrolytique étendu et des tests de la fonction rénale. Les enzymes hépatiques étaient normales, tout comme les tests de la fonction hépatique synthétique. Les tests du métabolisme du cuivre ont montré une céruloplasmine sérique nettement basse de 0,05 (normale, > 0,21 g/L), un cuivre sérique bas de 3,4 (normal, > 11 μmol/L), et un cuivre urinaire élevé de 1,8 (normal, < 0,6 μmol/24 h). Le patient a ensuite été traité avec une thérapie chélatante standard et une supplémentation en zinc. Initialement, il a commencé à prendre de la pénicillamine, mais a connu des effets indésirables communément décrits de détérioration neurologique sévère et de fièvre, justifiant un changement vers le triénténe, qu'il prend toujours avec du zinc. Sa valeur de cuivre dans les urines sur 24 heures a été multipliée par dix à 17,7 μmol après 3 semaines de chélation. Les problèmes psychiatriques du patient ont été largement résolus, mais il a continué à prendre les médicaments psychotropes susmentionnés. Il a fait de petits gains en termes de récupération de la fonction neurologique, mais reste muet, en fauteuil roulant et dystonique, malgré une modeste récupération cognitive lorsqu'il a été évalué un an après le début du traitement. En fonction des antécédents du patient, qui présentait un trouble neurologique sévèrement évolutif avec des symptômes/signes des ganglions de la base, une ataxie et un antécédent psychiatrique important, un diagnostic de maladie de Werdnig-Hoffmann ou de maladie à prions génétique a été envisagé, et une analyse de la séquence ADN de l'ATP7B et du PRNP a été demandée. L'analyse du gène ATP7B a été réalisée par le laboratoire des services génétiques de l'Université de Chicago à Chicago, dans l'Illinois, par séquençage de tous les exons codants et des frontières entre les introns et les exons (séquence de référence: GenBank NM_000053, variante de transcription 1). Le séquençage de l'exon codant unique (exon 2) du gène PRNP a été réalisé par le système canadien de surveillance de la maladie de Creutzfeldt-Jakob, l'Agence de santé publique du Canada (séquence de référence: GenBank M13899). Le séquençage de l'ADN a révélé que le patient était un hétérozygote composé pour deux variantes de séquence ATP7B différentes (c.2165dupT; c.4039G > A). Son gène PRNP manquait de variantes de séquence pathogènes connues, mais il était hétérozygote pour une variante de séquence non synonyme (c.160G > A, p.Gly54Ser), ainsi qu'homozygote (ATG/ATG) pour un polymorphisme mononucléotidique commun non pathogène (c.385A > G, p.Met129Val) au codon 129. Une étude familiale a révélé que les parents du sujet étaient chacun porteurs de l'une des deux mutations ATP7B différentes (c.2165dupT chez le père, et c.4039G > A chez la mère). Sa mère portait la variante PRNP c.160G > A et était hétérozygote ATG/GTG (Met/Val) au codon 129, tandis que son père ne portait pas la variante PRNP c.160G > A et était homozygote ATG/ATG (Met + Met) au codon 129. La sœur du sujet s'est révélée être un hétérozygote composé pour les deux mêmes variantes ATP7B portées par son frère, tout en manquant la variante c.160G > A et étant hétérozygote ATG/GTG (Met + Val) au codon 129 du PRNP. Cependant, malgré l'exposition d'un phénotype biochimique classique pour la maladie de Wilson avec un faible taux de cuivre sérique de 2,1 μmol/L, une faible céruloplasmine de 0,12 g/L, et un taux élevé de cuivre urinaire de 1,1 μmol (valeurs normales comme ci-dessus), elle était asymptomatique, avec une IRM et un examen neurologique normaux.