Se remitió a una niña de 14 años para que se le evaluara la amenorrea primaria y el desarrollo puberal ausente. Es la mayor de cuatro hijos nacidos de padres consanguíneos (primos hermanos) de origen palestino. No hubo problemas perinatales ni antecedentes médicos relevantes. Una hermana materna había hecho la transición de mujer a hombre cuando era adolescente; no se disponía de más información médica sobre este miembro de la familia. Al examinar a nuestra paciente, se constató que era fenotípicamente mujer. Medía 154,5 cm de altura (10-25 centil), pesaba 51 kg (50 centil) y tenía presión arterial normal. No presentaba rasgos dismórficos. Los exámenes cardiovasculares, respiratorios y abdominales no fueron relevantes. Tenía desarrollo mamario en estadio 1 de Tanner; el vello púbico era de estadio 2 de Tanner. El examen genital demostró labios bien formados, una abertura vaginal normal y no se palpaban gónadas. Había una prominente estructura clitoro-fálica. La evaluación demostró bajos niveles de estradiol con niveles elevados de gonadotrofinas (estradiol 84 pmol/L, hormona foliculoestimulante 76 IU/L, hormona luteinizante 37 IU/L); esto se confirmó en una prueba repetida un mes después. La testosterona fue de 0.6 nmol/L. La urea y los electrolitos, el calcio y la glucosa en ayunas fueron normales. El cariotipo reveló 46, XY. En la ecografía pélvica no se identificaron estructuras müllerianas ni gónadas y no hubo lesiones masivas de interés. En la prueba de estimulación con gonadotropina coriónica humana (HCG), la testosterona basal fue de 1.0 nmol/L y la dihidrotestosterona (DHT) 0.2 nmol/L; la testosterona posterior a la HCG fue de 0.9 nmol/L y la DHT 0.2 nmol/L. La cortisol basal fue de 200 nmol/L con cortisol 670 y luego 730 nmol/L, 30 y 60 minutos después de 250 mcg de Synacthen. El diagnóstico de un genotipo masculino fue difícil para la familia. Esto se complicó aún más cuando, en un comienzo, los padres no le revelaron el diagnóstico a la paciente. La madre de la paciente estaba preocupada por la identidad de género y la asignación, en especial, a la luz de la historia de su hermano. Finalmente, se le informó a la paciente el resultado del cariotipo, luego de una revisión multidisciplinaria y asesoramiento de los padres. Se realizó un examen bajo anestesia, una laparoscopia, una cistovaginoscopia y biopsias gonadales. Se observó una vagina ciega, de aproximadamente 6 cm de largo desde el introito. No había cuello uterino, útero, trompas de Falopio o vasa. Había pequeñas gónadas bilaterales anormales con una estructura epididimal ciega que las flanqueaba, se observó que nuestra paciente no había demostrado un descontento generalizado con su género, aunque periódicamente expresaba pensamientos sobre las ventajas culturales de ser hombre. Nuestra paciente reconoció sentirse abrumada y confusa cuando se le informó de los resultados de la investigación. El psiquiatra que realizó la revisión concluyó que nuestra paciente se identificaba como mujer. Aproximadamente catorce meses después de la presentación, la paciente expresó su deseo de proceder con la terapia de reemplazo de estrógeno. Nuestra paciente tenía ADN recolectado bajo un protocolo de investigación que examinaba la genética molecular de la determinación del sexo y el desarrollo de las gónadas, utilizando un panel de genes DSD dirigido por MPS, como lo describen Eggers et al. []; se obtuvo el consentimiento de la paciente y su madre para este análisis genético. De los 64 genes DSD de diagnóstico y 927 candidatos de investigación cubiertos en este panel, nuestra paciente tenía una única variante, rara, no sinónima. Se trataba de una nueva mutación homocigota sin sentido en el exón 2 de DHH (DHH:NM_021044:exon2:c.G491C:p.R164P). Esto se confirmó mediante secuenciación Sanger utilizando los cebadores gccggaataacaaagaatcaac y ggcaacagtactactgcagactc. La madre de nuestra paciente era portadora heterocigótica; no se ha probado a otros miembros de la familia. Se predijo que esta mutación probablemente sería dañina por PolyPhen (puntuación 1.0) [], deletérea por SIFT (puntuación 0.0) [], y dañina por FATHMM (puntuación − 6.31) []; además, esta variante no está presente en las bases de datos ExAC [], 1000 Genomes Project [], y NHLBI GO Exome Sequencing Project [], lo que respalda el supuesto efecto dañino de la mutación. Generamos un modelo tridimensional de la proteína DHH utilizando SWISS-MODEL (ID de plantilla 3n1g.1.A) [] y utilizamos HOPE [] para analizar los efectos estructurales y funcionales de la mutación. HOPE reveló que el residuo mutado se ubica en una posición altamente conservada y se superpone a tres dominios funcionales: Hedgehog Protein (InterPro IPR001657), Hedgehog, N-Terminal Signalling Domain (InterPro IPR000320) y Hedgehog Signalling/Dd-Peptidase Zinc-Binding Domain (InterPro IPR009045). La diferencia en la carga y el tamaño de aminoácido entre el aminoácido de tipo salvaje y el mutante probablemente resulta en la pérdida de interacciones con otras moléculas. Después de su evaluación psiquiátrica, nuestra paciente comenzó a tomar estrógeno transdérmico en dosis gradualmente crecientes. En el seguimiento a doce meses después del inicio del estrógeno, los senos habían aumentado de tamaño y estaban en la etapa 3 de Tanner. Ella estaba satisfecha con el progreso de la inducción puberal y aceptó una mayor escalada en la dosis de estrógeno. Ya no expresaba confusión de género. Tras el descubrimiento de una mutación DHH homocigótica, se evaluó a nuestro paciente específicamente considerando la posibilidad de una neuropatía periférica. No había antecedentes que sugirieran un deterioro neurológico y el examen neurológico clínico (nervios craneales, marcha, coordinación, tono, potencia, reflejos tendinosos profundos, tacto, vibración y sensación de posición de las articulaciones) fue normal. Los estudios de conducción nerviosa limitada, incluida la respuesta motora, sensorial y de la onda F del nervio mediano izquierdo, así como el estudio del potencial evocado somatosensorial del miembro superior derecho con estimulación del nervio mediano en la muñeca, fueron normales. A la familia de nuestro paciente se le ofreció derivación para asesoramiento genético, pero hasta ahora lo han rechazado.