El niño de 7 años de edad, que no era hijo de padres consanguíneos, nació a las 38 semanas de gestación con un peso de 3376 g. No se registraron asfixia u otros eventos perinatales. Pudo controlar su cabeza a los 5 meses, se sentó de forma independiente a los 8 meses y caminó a los 14 meses de edad. Cuando se infectó con gripe a la edad de 1 año y 5 meses, se desarrolló rápidamente una hipotonia generalizada y una parálisis flácida en pocas horas el segundo día de la enfermedad. Cuando fue trasladado en ambulancia al hospital, su respiración y su frecuencia cardíaca no habían cambiado, pero todos sus movimientos voluntarios de los ojos, la boca, las extremidades y el tronco habían desaparecido. Ambos ojos permanecieron abiertos, pero no hubo respuestas verbales o no verbales a los estímulos externos. Los saltos y los movimientos oculóticos rápidos en direcciones aleatorias también fueron signos prominentes al ingreso. La hipotonia muscular fue notable, mientras que los reflejos tendinosos profundos estaban ausentes. La hipoglucemia, la acidosis y los electrolitos desequilibrados se excluyeron en base a los resultados de los análisis de gases en sangre, recuentos de células sanguíneas y química sérica. La resonancia magnética del cerebro (MRI) no mostró lesiones o atrofia del parénquima. La tomografía por emisión de fotón único detectó la lateralidad en la perfusión sanguínea cerebral en el día 22 del ingreso. El electroencefalograma (EEG) no mostró ninguna onda lenta de alto voltaje, descargas epileptiformes u otros signos de encefalopatía. A partir de la tercera semana de ingreso, comenzó a mostrar movimientos voluntarios en su boca y manos. Al mismo tiempo, aparecieron movimientos coreoatetoticos en las extremidades superiores e inferiores y continuaron durante más de 6 años, hasta el presente. En consecuencia, su fuerza muscular se recuperó lentamente dentro de los 2 a 3 meses posteriores al inicio, pero nunca volvió a la condición previa. Los movimientos oculares rápidos y aleatorios se mejoraron sustancialmente en un mes y posteriormente desaparecieron a los 5 años. No hubo signos de ataxia cerebelosa evidente durante el ingreso inicial y posteriormente. Había sufrido tres episodios de ataques recurrentes con parálisis flácida durante enfermedades febriles a los 1,9, 3,3 y 5,7 años de edad (archivo adicional: Figura S1). En cada episodio, los movimientos involuntarios desaparecieron mientras que la parálisis generalizada persistió durante unas semanas. Los estudios de electroencefalograma (EEG) y resonancia magnética no mostraron signos de encefalopatía o neurodegeneración (datos no mostrados). Había sufrido anuresis ocasional sin signos de parálisis o fiebre, pero sus funciones vesicorectales se evaluaron como normales. En la actualidad, no puede pararse ni caminar solo, y su actividad diaria es limitada, ya que utiliza una silla de ruedas. Su habilidad verbal se ve gravemente afectada por la disartria, pero puede componer oraciones y realizar cálculos de un solo dígito utilizando una pantalla táctil y un teclado. Como tal, su percepción del lenguaje, habilidades sociales y otras funciones cognitivas se consideraron mínimamente afectadas. No ha tenido episodios arrítmicos ni mostró ninguna característica anormal en la electrocardiografía. Tras filtrar las variaciones polimórficas del conjunto de datos WES, identificamos dos mutaciones de novo en las regiones codificantes de ATP1A3 (c.2266C > T:p.R756C) y TOM1L1 (p.Gly4Alafs*16) y una deleción intrónica en C3 (c.1976-22_20TCTdel). Todas estas mutaciones se validaron mediante el método de Sanger. Consideramos que la mutación de sentido erróneo de novo de ATP1A3 era probablemente patogénica en este caso, mientras que los efectos de los otros dos eventos aún no se han determinado. La secuencia variante en ATP1A3 codifica la proteína con una sustitución de aminoácido de Arg756 por Cys. El residuo de aminoácido se ubica dentro de una secuencia conservada en todas las especies y se predijo que sería perjudicial con los programas Polyphen-2 (), Sift () y Mutation Taster () (archivo adicional: Tabla S5). Además, nos aseguramos de que esta mutación estuviera ausente en más de 500 individuos sanos. En toda la estructura proteica de ATP1A3 (), el residuo Arg756 se ubica cerca de la unión del bucle citoplasmático más grande y el quinto dominio transmembrana. Los tres casos que portaban mutaciones de p.Arg756 a Cys o His compartían los síntomas centrales de encefalopatía recurrente y parálisis aguda seguida de hipotonía prolongada, distonía y coreoatetosis. También verificamos que estos casos presentaban los fenotipos mixtos de AHC, RDP y CAPOS. Estudios anteriores sugerían que las mutaciones que causan RDP estaban asociadas con la expresión inestable de proteínas ATP1A3 mutantes en células cultivadas. Por lo tanto, investigamos si la mutación p.R756C de ATP1A3 podría expresarse a un nivel más bajo en células HEK293T que la proteína mutante de tipo salvaje y la típica que causa AHC (p.D801N). La transferencia Western mostró que la proteína ATP1A3 de tipo salvaje y las dos proteínas mutantes (p.D801 y p.R756C) se expresaron a niveles comparables (Fig.