Una mujer japonesa de unos 50 años se sometió a una resección quirúrgica por un tumor que surgió en el retroperitoneo izquierdo. La tomografía computarizada (TC) y la tomografía por emisión de positrones (TEP)-TC preoperatorias, así como los hallazgos intraoperatorios, no mostraron metástasis a distancia, ni diseminación peritoneal evidente, ni invasión del útero u ovarios (Información complementaria). Histológicamente, el tumor se identificó como un leiomiosarcoma de 12 cm × 11 cm. Se la trató con quimioterapia posoperatoria con 6 ciclos de doxorubicina, seguida de quimioterapia con pazopanib durante 8 meses. Durante el período de seguimiento de observación, los estudios de imagen indicaron una recurrencia peritoneal. Si bien la quimioterapia con pazopanib se reinició rápidamente, la masa tumoral finalmente creció hasta convertirse en un tumor evidente en el peritoneo. Se le sometió a cirugía de reducción de volumen dos veces para tumores peritoneales, pero los tumores reaparecieron. Se le administró quimioterapia con gemcitabina y docetaxel, que se interrumpió debido al inicio de neumonía intersticial. Se realizó un perfil genómico del cáncer para buscar estrategias de tratamiento que coincidan con el genoma en la práctica clínica diaria de la medicina de precisión contra el cáncer. Se la derivó a nosotros para asesoramiento genético e interpretación de la variante de empalme RAD51D, que se detectó originalmente en el análisis del perfil del genoma del tumor. No tenía antecedentes familiares de cánceres relacionados con RAD51 u otros tipos de neoplasias, incluido el sarcoma. En los estudios inmunohistoquímicos realizados en el Hospital Mita, adjunto a la Universidad Internacional de Salud y Bienestar, Japón, se demostró que las células tumorales eran débilmente positivas para la actina de músculo liso alfa y la desmina. Estos hallazgos son consistentes con un diagnóstico de leiomiosarcoma, equivalente al grado histológico 1 según el sistema de clasificación de sarcoma de la Federación Francesa de Centros de Cáncer (FNCLCC) []. A través del análisis del perfil genómico de los 324 genes designados de las muestras tumorales de la paciente, utilizando el panel oncológico FoundationOne CDx® (Foundation Medicine Inc., MA, EE. UU.), se detectaron dos variantes patogénicas en RAD51D (variante de empalme) y TP53 (variante sin sentido) y amplificaciones intermedias de cuatro genes (Tabla). Sobre la base de las recomendaciones del panel de expertos, que es un comité de tumores que proporciona interpretaciones moleculares y clínicas y sugerencias para los resultados de las pruebas del panel oncológico, la paciente recibió asesoramiento genético y, posteriormente, se sometió a análisis de línea germinal para RAD51D c.904-2A > T [NM_002878]. La misma variante de empalme de RAD51D se detectó en el análisis de ADN extraído de linfocitos mediante secuenciación directa de ADN utilizando electroforesis capilar en gel y detección de fluorescencia (técnica y aplicación de secuenciación de Sanger), que se realizó en un laboratorio certificado por la Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA). Después de un extenso asesoramiento genético basado en los resultados obtenidos de las pruebas de línea germinal, sus dos hijas, mostradas como IV-1 e IV-2, también se sometieron a pruebas genéticas predictivas, y ambas resultaron positivas para la variante, NetGene2, Splice Site Prediction by Neural Network (NNSplice) y Alternative Splice Site Predictor (ASSP) para analizar los efectos potenciales de la variante RAD51D c.904-2A > T [NM_002878]. Las cuatro herramientas predijeron que la variante RAD51D atenuaba el empalme normal y producía una forma más corta de la proteína RAD51D (Tabla y). Además, el análisis cBROCA, un análisis experimental para ARN como se muestra en Casadei et al. [], también predijo que esta alteración debilitaría el sitio aceptor de empalme nativo y crearía o fortalecería nuevos sitios aceptores de empalme, lo que daría lugar a formas más cortas de los productos proteicos de RAD51D. En conjunto, estos análisis computacionales sugieren que una alteración de un solo nucleótido en el intrón 9 de RAD51D c.904-2A > T [NM_002878] atenúa el empalme normal del ARNm de RAD51D, lo que da lugar a la producción de una forma más corta de la proteína RAD51D (un producto truncado representativo se muestra en las Figuras c y d). Aunque no hay dominios de consenso específicos en el exón 10, que está truncado por un empalme atenuado, los fenotipos agresivamente malignos observados en este caso serían evidencia de que la variante RAD51D c.904-2A > T [NM_002878] es una nueva variante de pérdida de función involucrada en la formación y/o progresión de tumores malignos. Según la base de datos ClinVar (Variation ID: 472631) (acceso en agosto de 2021), la significación clínica de RAD51D c.904-2A > T [NM_002878] es probablemente patogénica o incierta, lo que significa que su significación clínica aún no se ha determinado y es objeto de debate en la interpretación. Las frecuencias alélicas de RAD51D c.904-2A > T (NM_002878) en la población general fueron 6,60 × 10− 4 (ToMMo 8.3KJPN) y 4,13 × 10− 4 (HGVD ver2.3, dbSNP rsID: 1403784434) en los japoneses y 3,98 × 10− 6 en la población global, lo que sugiere que la variante de empalme RAD51D c.904-2A > T [NM_002878] fue extremadamente rara en la población global y en Japón, lo que puede indicar que es una variante patogénica (Tabla).