Aquí describimos el caso de una mujer de 25 años (peso corporal, 43 kg) que tomó intencionalmente una sobredosis de 5.9 g de cafeína (dosis clínica habitual, 0.2–0.9 g/día) como intento de suicidio y fue admitida de urgencia en el Centro Médico de Kyoto. La paciente, que tenía antecedentes de depresión neurótica, pudo haber tomado simultáneamente lorazepam, quetiapina, risperidona y trazodona (dosis desconocidas). Los resultados de laboratorio clínico para este caso se muestran en la Tabla. La paciente dio su consentimiento informado por escrito para participar en este estudio y para su publicación. El Comité de Ética del Centro Médico de Kyoto aprobó este estudio (18–018). Al llegar, el nivel de conciencia del paciente, según se evaluó con la escala de coma de Glasgow, era de 3 oculares, 5 verbales y 6 motoras (E3V5M6), con una frecuencia respiratoria de 16 respiraciones/min, una temperatura corporal de 36,6 °C, una presión arterial de 113/72 mmHg, una frecuencia cardíaca de 83 bpm y una prolongación del QT en el electrocardiograma con un QTc de 491 ms. Los datos de laboratorio mostraron hipocalemia, hiperglucemia e hiperlactacidemia. Se le administró al paciente una solución de bicarbonato de Ringer y cloruro de potasio, pero no carbón activado ni diálisis artificial. A las 24 h de la admisión, el nivel de conciencia del paciente había mejorado a E4V5M6 con un QTc reducido de < 430 ms. El paciente rechazó un examen endoscópico por sospecha de úlcera esofágica como resultado de la ingesta de cafeína; en consecuencia, se le administró lansoprazol. El paciente fue dado de alta al tercer día de hospitalización después de que se normalizaran los signos vitales anormales. Medimos las concentraciones plasmáticas de cafeína y su metabolito principal, la paraxantina, junto con los demás medicamentos, y también generamos perfiles de concentración de cafeína y su metabolito, basados en modelos PBPK, para el paciente actual, después de una sobredosis autoadministrada de cafeína por vía oral (5,9 g); los resultados se muestran en la figura. Se analizaron las muestras de plasma congelado que se recolectaron del paciente después de la sobredosis, desde el punto de vista farmacocinético. Después de la desproteinización con tres volúmenes de metanol, se cuantificaron las concentraciones plasmáticas de cafeína y paraxantina mediante cromatografía líquida con un programa de elución en gradiente, seguido de espectrometría de masas en tándem [] de acuerdo con los métodos previamente descritos [] con ligeras modificaciones. Se usó un analizador de masas en tándem API4000 (AB Sciex, Framingham, MA, EE. UU.) en modo de ionización por electroaspersión y se acopló directamente a un sistema Shimadzu LC-20 AD equipado con una columna de octadecilsilano (C18) (XBridge, 3,5 um, 2,1 mm x 150 mm, Waters, Milford, MA, EE. UU.). Las condiciones de cromatografía líquida para cafeína y paraxantina fueron las siguientes: el solvente A fue ácido fórmico al 0,1% en agua y el solvente B fue ácido fórmico al 0,1% en metanol. Se usó el siguiente programa de gradiente a un caudal de 0,20 ml/min: 0-1 min, mantenimiento al 5% B; 1,1-17 min, gradiente lineal del 5% B al 100% B (v/v); 17,1-21 min, mantenimiento al 100% B; y 21,1-24 min, mantenimiento al 5% B. La temperatura de la columna se mantuvo a 40 °C. Se inyectaron muestras preparadas (2,0 L) con un autoinyector. La cafeína y la paraxantina se cuantificaron utilizando las transiciones m/z 195 138 y 181 124, respectivamente, con 13C-cafeína como patrón interno (m/z 198 140). En estas condiciones, los niveles de cafeína y paraxantina en plasma eran medibles a concentraciones ≥10 ng/mL y detectables a concentraciones ≥1,0 ng/mL. La variabilidad inter-e intra-ensayo para las determinaciones de cafeína y paraxantina estaban dentro del 15% de coeficientes de variación. La cafeína y la paraxantina auténticas se compraron a Fujifilm Wako Pure Chemicals, Osaka, Japón, y la 13C-cafeína se obtuvo de Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, EE. UU. Las concentraciones plasmáticas de quetiapina, trazodona y risperidona, que se ingirieron simultáneamente con la cafeína, también se determinaron como se describió previamente [] La Figura B muestra las concentraciones plasmáticas medidas de cafeína y su metabolito primario paraxantina, junto con los perfiles de concentración modelados por PBPK del fármaco, que se autoadministró en una sobredosis oral única en el caso actual. Las concentraciones plasmáticas de cafeína y paraxantina fueron de 100 y 7,3 μg/mL, 81 y 9,9 μg/mL, 63 y 12 μg/mL, y 21 y 14 μg/mL a las 12, 20, 30, y 56 h, respectivamente, después de una sobredosis oral de 5900 mg. Las mediciones de los medicamentos administrados simultáneamente revelaron un nivel de quetiapina en plasma de 10 ng/mL 12 h después de la administración, con trazas detectables (≥0.10 ng/mL) a las 20-56 h, posiblemente después de una dosis aproximadamente normal de 25 mg de quetiapina []. También se determinaron niveles de trazodona en plasma de 50 y 17 ng/mL a las 12 y 20 h, respectivamente, después de la administración, con trazas detectables (≥0.10 ng/mL) a las 30 y 56 h, posiblemente después de una dosis aproximadamente normal de 50 mg de trazodona [], según se determinó mediante nuestro sistema de simulación previo [, ]. De manera similar, se encontraron trazas detectables de risperidona (~ 0.10 ng/mL) en plasma, pero no se pudo determinar la concentración (datos no mostrados). Una prueba de orina rápida para detectar benzodiazepinas (Triage DOA, Sysmex, Kobe, Japón) mostró un nivel de falso positivo marginal en este caso. También informamos los perfiles de concentración en plasma para la cafeína y la paraxantina generados por el modelado PBPK. Basados en las concentraciones de sangre humana informadas de voluntarios sanos que fueron tratados oralmente con una dosis terapéutica normal [,], se estableció un modelo PBPK simplificado para la cafeína que consiste en los compartimentos intestinal, hepático, renal y central, como se describió anteriormente [,, ]. Los valores iniciales para la fracción absorbida × disponibilidad intestinal (F·F) y el aclaramiento hepático (CLh) se estimaron a partir de las constantes de eliminación en modelos empíricos de un compartimento. La constante de la tasa de absorción (ka), el volumen de la circulación sistémica (V1), y los valores de aclaramiento intrínseco hepático (CLh,int) con desviaciones estándar (como parámetros para los modelos PBPK) se determinaron mediante el ajuste utilizando análisis de regresión no lineal; estos parámetros finales se muestran en la Tabla. El sistema resultante de ecuaciones diferenciales se resolvió para obtener las concentraciones de cafeína y su metabolito (indicado con el subíndice m) para el paciente con sobredosis en el estudio actual: donde Xg, Ch, Cr y Cb son la cantidad de compuesto en el compartimento intestinal y las concentraciones de sustrato hepático, renal y sanguíneo, respectivamente. V y Vr son los volúmenes hepático (1,5 l) y renal (0,28 l), y Qh/Qr son las tasas de flujo sanguíneo de la circulación sistémica a los compartimentos hepático/renal (96,6 l/h). También se realizó una simulación de modelado PBPK completa de cafeína con parámetros fisicoquímicos específicos de cafeína utilizando la versión 20 del simulador Simcyp (Certara UK, Simcyp Division, Sheffield, Reino Unido) siguiendo los parámetros de población modificados recientemente descritos [].