Se remitió a un niño de 14 meses de edad al departamento de Pediatría del Comportamiento del Desarrollo en el Hospital de Maternidad e Infantil de Liuzhou, provincia de Guangxi, por retraso en el desarrollo, contractura del tendón de Aquiles, hipertonía, nistagmo y defectos de la vista. El niño nació a término tras un embarazo sin incidentes de padres no consanguíneos de ascendencia china. Ninguno de los padres ni sus familiares tenían síntomas relacionados. El niño tenía una longitud y peso normales al nacer (52 cm y 3,3 kg) y ahora mide 80 cm y pesa 10,8 kg (actualización del 17/4/2019). Los padres describieron que el niño no lograba seguir la luz ni los objetos, y se observó nistagmo desde el nacimiento. El examen oftalmológico no reveló seguimiento ocular, temblor horizontal de ambos ojos, exotropía y transparencia corneal. Se encontraron cataratas congénitas en el paciente. No se encontraron anormalidades en las evaluaciones oftalmológicas para el padre del probando. Los hitos del desarrollo se retrasaron obviamente. No pudo darse la vuelta hasta los 12 meses, o sentarse sin ayuda hasta los 18 meses. El niño ha tenido hipertonía y contractura del tendón de Aquiles desde el nacimiento. Se realizó la prueba de desarrollo de Gesell y se evaluó al niño con un retraso severo en el desarrollo de la adaptabilidad y las habilidades motoras finas, un retraso moderado en el desarrollo de las habilidades motoras grandes y un retraso leve en el desarrollo del lenguaje y las interacciones personales y sociales. La resonancia magnética reveló una demora en la mielinización del cerebro y la formación del quinto ventrículo de acuerdo con el protocolo del fabricante. Se realizó un secuenciamiento de próxima generación dirigido únicamente al paciente utilizando un panel de enfermedades hereditarias (incluyendo 2742 genes causantes de enfermedades, cat. No. 5190-7519, Agilent Technologies, Santa Clara, CA, EE. UU.) como se describió previamente []. Se evaluaron los datos de secuenciamiento originales utilizando Fast QC (versión 0.11.2) para control de calidad. Se empleó la herramienta de alineamiento Burrows-Wheeler (versión 0.2.10) para alinear los datos de secuenciamiento con el genoma de referencia humano (construcción NCBI 37, hg 19). Se identificaron variantes de un solo nucleótido e indeles pequeños mediante el kit de herramientas de análisis de genoma. Todas las variantes se guardaron en el formato de llamada de variante y se cargaron en las plataformas Ingenuity Variant Analysis (Ingenuity Systems, Redwood City, CA, EE. UU.) y TGex (Translational Genomics Expert) para análisis e interpretación biológica. Se confirmaron las variantes detectadas por secuenciamiento de próxima generación mediante secuenciamiento de Sanger en el paciente y sus padres. Se identificaron variantes del número de copias (CNV) utilizando el software de código abierto CNVkit, un kit de herramientas para inferir y visualizar el número de copias a partir de datos de secuenciación de ADN específicos. Se utilizaron datos alineados después del proceso de alineación de Burrows-Wheeler como entrada. Se construyeron datos de referencia normales utilizados para la identificación de CNV utilizando datos de secuenciación de 10 hombres normales y 10 mujeres normales que fueron previamente validados sin CNV patógenas por una plataforma de microarreglo cromosómico. Se utilizaron los ajustes por defecto de CNVkit para la identificación de CNV. Las CNV detectadas a través del análisis bioinformático se validan aún más mediante análisis de arreglo cromosómico utilizando CytoScan 750 k Suite (Thermo Scientific, Waltham, MA, EE. UU.). Se identificó una variante homocigótica en OPA1 (NM_015560: c.2189 T > C p.Leu730Ser) en el paciente. La variante está ausente en todas las bases de datos disponibles actualmente, incluida la Genome Aggregation Database. Múltiples líneas de evidencia computacional sugieren un efecto perjudicial de esta mutación (Tabla). Se aplicó secuenciación Sanger para validar la variante en el pedigrí y se reveló que el padre del paciente portaba la misma variante heterocigótica y que su madre era de tipo salvaje. El análisis CNV, basado en la información de profundidad de lectura del probando, indicó una deleción heterocigótica en el brazo corto del cromosoma 3. El análisis de microarreglo cromosómico confirmó esta deleción como arr[GRCh37] 3q28q29(191921285_195896838)× 1. Por lo tanto, el probando heredó una variante heterocigótica en el gen OPA1 de su padre y desarrolló una microdeleción de 3975 kb de novo en el cromosoma 3 que desenmascaró la variante heterocigótica en una forma hemicigótica.