En diciembre de 2013, un hombre de 64 años fue hospitalizado debido al empeoramiento de la astenia y el dolor abdominal. Su historial médico incluía un carcinoma renal de células claras pT1 pN0 cM0 tratado quirúrgicamente en 2005 y una resección rectosigmoidea por adenoma tubular de bajo grado en el colon en 2008. El historial familiar fue positivo para tumores cerebrales y hematológicos no especificados en familiares de 2.º grado. Durante el ingreso como paciente interno en una Unidad de Medicina General de un hospital comunitario, los análisis de sangre revelaron anemia microcítica de grado 2, y la radiografía abdominal mostró signos de suboclusión. La colonoscopia reveló una lesión neoplásica del lado derecho. Una biopsia documentó un adenocarcinoma con un componente mucoso. La tomografía computarizada (TC) total del cuerpo preoperatoria, que incluyó el cuello, el tórax, el abdomen y la pelvis, mostró un engrosamiento de la pared intestinal derecha y nódulos peritoneales difusos con un diámetro máximo de hasta 6 cm. En diciembre de 2013, la paciente se sometió a una hemicolectomía derecha paliativa y a una resección diagnóstica de un nódulo peritoneal, esta última solo con intención diagnóstica y confirmatoria. La figura resume el curso clínico completo a lo largo del tiempo. El examen patológico macroscópico describió una masa de 9 cm que obstruía completamente el lumen del colon. Los informes patológicos confirmaron el diagnóstico de un adenocarcinoma con la presencia de áreas fenotípicas heterogéneas de diferenciación mucinosa (40 % del área neoplásica) y anillo de sello (pT4 pN2b [7 ganglios linfáticos metastásicos de 10 examinados], pM1c; estadio IVC). Las pruebas moleculares de rutina mostraron una mutación G12D KRAS, mientras que los genes NRAS, BRAF y PIK3CA mostraron un estado de tipo salvaje (Myriapod Colon status kit; Diatech Pharmacogenetics, Jesi, Italia). La reevaluación postoperatoria mediante TAC de cuerpo entero confirmó la presencia de grandes nódulos peritoneales (en el abdomen inferior derecho, superior izquierdo e inferior), mientras que no se detectaron otras lesiones. Los niveles de CEA y CA19.9 estaban dentro de sus valores normales. En febrero de 2014, se inició al paciente con FOLFIRI más bevacizumab. La tolerancia fue buena, y se documentó una respuesta parcial en la primera reevaluación después de 4 ciclos. Se administraron un total de 12 ciclos de terapia con reevaluación radiológica regular cada 8 semanas, lo que confirmó una respuesta inicial. En septiembre del mismo año, una exploración por TAC mostró una clara progresión peritoneal de la enfermedad con el agrandamiento de lesiones conocidas y la aparición de nuevas lesiones. En noviembre de 2014 se inició un tratamiento de segunda línea con FOLFOX. A pesar de una buena tolerancia y de que no hubo reducciones o retrasos en el tratamiento, en enero de 2015, una nueva evaluación mediante TAC reveló una enfermedad progresiva con aumentos dimensionales en los nódulos situados en la pared abdominal anterior y la aparición de nódulos linfáticos retroperitoneales. Después de una amplia discusión sobre opciones de tratamiento adicionales, los médicos tratantes recomendaron únicamente el mejor tratamiento de apoyo. El paciente fue derivado a nuestro Centro de Cáncer en mayo de 2015. Para completar la evaluación molecular del tumor, se examinó el estado de MMR. El análisis inmunohistoquímico de la proteína MMR (es decir, MLH1, PMS2, MSH2 y MSH6; Dako, Glostrup, Dinamarca) [] del tumor del colon derecho mostró un patrón inusual de grandes áreas (casi el 50 % del tumor) de dMMR caracterizado por la pérdida completa de la coexistencia de MLH1/PMS2 acoplada con áreas que retuvieron la inmunorreactividad de MLH1/PMS2. Basándose en la excepcionalidad del hallazgo, las diferentes áreas se macrodiseccionaron y se probaron por separado para MSI (kit Titano, Diatech Pharmacogenetics, Jesi Italia), confirmando los resultados previos de inmunohistoquímica (IHC). Para dar una descripción clara y completa del caso, también se realizaron análisis IHC y moleculares en la primera biopsia endoscópica y en el nódulo metastásico peritoneal. La biopsia endoscópica mostró un patrón homogéneo de competencia en MMR (pMMR), mientras que la lesión peritoneal mostró la pérdida completa de MLH1/PMS2. Una vez más, las pruebas de MSI confirmaron el estado de estabilidad microsatélite (MSS) de la biopsia y el alto estado de MSI del nódulo peritoneal. Además, caracterizamos el panorama molecular de esta heterogeneidad MMR mediante un análisis integrado de WGS y RNA-seq (GPS Cancer, Nantomics, Culver City, CA) en áreas microdiseccionadas del tumor de acuerdo con sus diferentes estados MMR/MSI. Ambos componentes presentaron la mutación p.G12D KRAS y un estado CMS2 de acuerdo con la clasificación propuesta por Guinney y colegas []. El componente dMMR presentó una alta carga mutacional exónica del tumor (TMB) con 11.0 mutaciones por megabase, 0.78% de loci inestables (que corresponden a un estado microsatélite inestable), y una alta expresión de IDO, CTLA-4 y PD-1 (Archivo adicional). El componente pMMR presentó una baja carga mutacional exónica del tumor (TMB) con 5.2 mutaciones por megabase, 5.4% de loci inestables (que corresponden a un estado MSS), y una alta expresión de IDO y TIM-3 (Archivo adicional). No se identificaron mutaciones genéticas MMR (tumorales o germinales), lo que llevó a considerar la pérdida de proteínas debido a la metilación del promotor MLH1. Considerando el alto estado MSI de la muestra metastásica, el comité multidisciplinario de tumores decidió iniciar el tratamiento con ICI, ipilimumab 1 mg/kg más nivolumab 3 mg/kg cada 3 semanas en junio de 2015. Después de 4 ciclos, la tomografía computarizada de tórax-abdomen reveló una reducción del 32 % en los diámetros de las lesiones objetivo, es decir, una respuesta parcial según los criterios RECIST 1.1. Desde entonces, el paciente continuó con monoterapia de nivolumab cada 2 semanas. No se produjeron eventos adversos. En noviembre de 2018, después de 84 ciclos y 41 meses de control de la enfermedad, la tomografía computarizada mostró un aumento dimensional en el nódulo peritoneal antero-inferior izquierdo (85 vs 69 mm), que se volvió a biopsiar y mostró un estado dMMR/MSI alto. Tras la progresión de la enfermedad durante el tratamiento con ICI, se inició el tratamiento con regorafenib. El paciente tuvo una buena tolerancia subjetiva, no informó efectos secundarios, no hubo alteraciones en las pruebas de laboratorio y se observó una mejora en el ECOG PS (de 1 a 0). En la reevaluación de la TC de tórax-abdomen tras 8 semanas de tratamiento, los dos nódulos inferiores bilaterales del peritoneo habían disminuido en diámetros máximos (42 vs. 50 mm y 40 vs. 85 mm, respectivamente), y los nódulos unidos a la unión rectosigmoidea mostraban signos de excavación compatibles con el proceso necrótico. En el momento de escribir este informe, el tratamiento con regorafenib todavía está en curso.