La paciente era una mujer de 45 años que recibió una pancreatectomía distal con esplenectomía por una gran masa, masa sólida encapsulada con componentes quísticos (de 100 × 70 mm) en el cuerpo y la cola del páncreas en el hospital local el 10 de marzo de 2010. El examen histológico estableció el diagnóstico presuntivo de un tumor neuroendocrino pancreático bien diferenciado (pNET). El análisis inmunohistoquímico mostró tinción positiva para sinaptofisina (Syn) y negativa para citoqueratina (CK) y cromogranina A (CgA). No se administró terapia adyuvante. Se realizó metastasectomía de las lesiones (tamaño máximo de 50 × 40 cm) en el remanente pancreático y el peritoneo adyacente con disección de ganglios linfáticos el 3 de marzo de 2014. El diagnóstico revisado fue metástasis de pNET de bajo grado acompañada con inmunofenotipo SPN. La muestra fue positiva para Syn, CD56, vimentina, receptor de progesterona (PR) e inmunotinción de β-catenina, mientras que negativa para CgA. La segunda metastasectomía se realizó para remover nódulos recurrentes de la glándula suprarrenal izquierda (tamaño máximo de 20 × 15 cm) el 8 de enero de 2015 (). Durante los siguientes 10 meses, la paciente sufrió algunas recurrencias metastásicas adicionales (tamaño máximo de 55 × 35 cm) en su glándula suprarrenal izquierda y en el peritoneo () antes de su primera visita a nuestro hospital el 17 de noviembre de 2015. La paciente participó en un estudio clínico a nivel nacional, aprobado por el Comité de Ética de nuestro hospital, para evaluar la eficacia y la seguridad de sunitinib en el tratamiento de pNET metastásico en enero de 2016. Mientras tanto, las características patológicas de los tumores de las tres primeras operaciones se revisaron cuidadosamente en los portaobjetos de vidrio y los bloques de parafina por nuestros propios patólogos. Todos los tumores estaban compuestos por células poliédricas monomórficas con núcleos hialinizados. Las células neoplásicas eran discóticas con núcleos redondos u ovalados. Las figuras mitóticas eran raras. El patrón de crecimiento del tumor era heterogéneo, con una combinación de estructuras pseudocísticas y sólidas en proporciones variables, incluso en el tumor primario. Se encontró una invasión vascular escasa en el tumor primario con un índice Ki67 <1%. El análisis inmunohistoquímico, que incluía CD-56, PR, CD10, E-cadherina y β-catenina, se volvió a realizar en los tumores primarios y recurrentes. Todos los tumores fueron inmunopositivos para β-catenina (núcleos), CD10, vimentina, PR y Syn y fueron inmunonegativos para E-cadherina. Según datos publicados recientemente, una expresión particular de paranucleares en forma de puntos de CD99 parece ser muy exclusiva para SPN, y este patrón de tinción distintivo estuvo presente en este caso. Incluso en el tumor primario, la expresión de CD99 fue punteada y positiva granular en el citoplasma (3+). CD99 acompañado por β-catenina definitivamente estableció el diagnóstico de SPN en el caso (). La paciente fue diagnosticada finalmente con un SPN pancreático metastásico con potencial maligno de bajo grado. Ella rechazó la reoperación por temor a daños por múltiples cirugías. Según RECIST 1.1 (criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos), los tumores metastáticos abdominales de la paciente se encontraban en un estado estable, y dado que los pacientes no tuvieron ninguna comorbilidad grave mientras tomaban sunitinib, la paciente continuó con la terapia dirigida durante los siguientes 2 años. En el primer trimestre de 2018, el paciente presentó algunas nuevas lesiones metastásicas en el peritoneo, la pelvis y el retroperitoneo, y las lesiones anteriores aumentaron de tamaño significativamente (). Para obtener las características evolutivas del fenotipo inmunitario del tumor, se realizó una metastasectomía de la lesión metastásica más grande en el peritoneo (tamaño máximo de 75 × 55 cm) el 18 de abril de 2018. El análisis patológico confirmó la naturaleza metastásica del SPN como capsular con muy pocas invasiones capsulares y vasculares (). A grandes rasgos, la sección transversal del tumor metastásico peritoneal reveló una masa redonda y bien delimitada de 75 × 50 mm que consistía en un componente mixto que contenía una hemorragia focal. El tumor mostró un crecimiento anidado a difuso de células monomórficas más mal cohesivas con atipia nuclear dispersa y tallos fibrovasculares en los que la mitosis era escasa con el índice Ki-67 del 5-10%. Las características citológicas también incluían un material claro mixóide característico que rodeaba las papilas, la presencia de células cercariformes y una figura mitótica dispersa. Se observaron degeneración quística regional y hemorragia. Se observaron áreas sólidas focales que se extendían hacia el tejido graso circundante con una invasión capsular y vascular prominente. No se encontró ninguna atipia nuclear significativa, necrosis abundante o una tasa mitótica alta. La lesión mostró características inmunohistoquímicas típicas para SPN, tales como la expresión nuclear de β-catenina, expresión de puntos paranucleares de CD-99, hallazgos positivos para CD10 (región focal, 3+), vimentina y PR. Es interesante destacar que Syn fue positivo como siempre desde los tumores primarios hasta los recurrentes. Ante la sospecha de metástasis peritoneal diseminada, se realizó una metastasectomía extendida para extirpar el riñón izquierdo, la glándula suprarrenal izquierda, el músculo diafragma parcial, los nódulos hepáticos pequeños, varios nódulos peritoneales y los nódulos pélvicos en un hospital externo el 21 de agosto de 2018. Dos meses después de la operación, la paciente presentó una nueva lesión metastásica en el lóbulo hepático derecho. Fue nuevamente admitida en nuestro hospital. La tomografía computarizada (TC) reveló una masa sólida encapsulada hepática bien definida con componentes quísticos, pero sin calcificación (tamaño máximo de 52 × 36 cm,). Se aisló ADN genómico de tejido incluido en parafina fijado en formalina para la secuenciación de próxima generación (NGS) mediante el analizador genómico Illumina. La paciente fue positiva para las mutaciones puntuales CTNNB1 c.98C>G (p.S33C), ATM c.5633C>T (p.S1878L) y PTEN c.379G>A (p.G127R) con una mutación de línea germinal en FANCD2 c.888+1G>T. El 28 de diciembre de 2018, la paciente inició el tratamiento con everolimus para dirigirse a las mutaciones de PTEN. La evaluación de la respuesta se realizó mediante una tomografía computarizada (TC) o una resonancia magnética (MRI) cada 12 semanas de terapia, de acuerdo con los criterios RECIST 1.1. En la actualidad, la paciente no parece tener ninguna molestia grave, excepto una vasculitis cutánea de grado 1. Se encuentra bien y sin signos de progresión de la enfermedad. El examen de resonancia magnética de seguimiento en serie realizado en marzo de 2020 () y octubre de 2020 () mostró que el tumor de la paciente se había resuelto parcialmente y se había mantenido estable durante más de 22 meses después del tratamiento dirigido con everolimus. También se observó que el fenotipo inmunitario del tumor podría tener un cierto grado de características evolutivas a lo largo del tiempo (). De acuerdo con los cambios inmunohistoquímicos, subdividimos las lesiones en tempranas (de la primera a la tercera operación) y tardías (de la cuarta a la quinta operación). En las lesiones metastásicas tempranas, los tumores casi no tenían invasión vascular o capsular con una inmunotinción débilmente positiva de β-catenina (núcleos, +). El índice de etiquetado Ki-67 también fue muy bajo (<1%). En las lesiones tardías, se observaron características histológicas malignas, tales como infiltración peritumoral en el tejido graso (a partir de la cuarta lesión) y en el órgano, una invasión vascular y capsular prominente (). La muestra fue muy positiva para la inmunotinción de β-catenina (núcleos, +++, ). Además, el índice de etiquetado Ki-67 promedio aumentó bruscamente (3%, 5-10%, y 15% en la tercera, cuarta, y quinta lesiones metastásicas, respectivamente).