Una mujer de 26 años de edad fue admitida en el hospital debido a una fiebre. Se le diagnosticó la enfermedad de von Willebrandt en la niñez y se le había practicado una mastoplastia aditiva en el año 2000. Se le diagnosticó una enfermedad bipolar cuando tenía 16 años de edad y había tomado escitalopram y lamotrigina 30 días antes de la aparición de la fiebre. Este tratamiento se interrumpió después de 4 días de fiebre. Doce días antes de la admisión hospitalaria presentó fiebre (máxima: 39,5°C), astenia, náuseas, mialgia y artralgia, y se la trató con cefixima 400 mg bid. Después de la tercera dosis, apareció un sarpullido sistémico y con picazón. Se la trató entonces con betametasona 1 mg y fenoxifenadina 120 mg durante un día, 11 días antes de la admisión hospitalaria. La fiebre y otros síntomas persistieron a pesar del tratamiento con antibióticos y corticosteroides. Se la trató entonces con azitromicina 500 mg qd durante 3 días. Al ingreso en el hospital, se quejó de los síntomas antes mencionados. El examen médico reveló una erupción maculo-papular en la cara, cuello, tronco y extremidades superiores e inferiores; nódulos linfáticos duros y sensibles de 2-3 cm de diámetro bilateralmente en las regiones retroesternal, lateral cervical, inguinal y axilar; hepatomegalia. Los resultados de laboratorio mostraron leucocitosis eosinófila (31.770/mmc; 18% de eosinófilos); aumento de linfocitos T CD4 y CD8 (CD4 = 3.674/mmc y CD8 = 5.759/mmc); niveles elevados de aminotransferasa (alanina aminotransferasa [ALT] y aspartato aminotransferasa [AST] 19 y 14 veces mayores que los valores normales, respectivamente); niveles elevados de bilirrubina (2.84 mg/dL); y niveles bajos de actividad de protrombina (39%). Los marcadores para el virus de la hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C fueron negativos. Los anticuerpos inmunoglobulina M contra herpesvirus I y II, virus de Epstein Barr (EBV), citomegalovirus (CMV), rubéola, adenovirus, coxsackievirus, influenza A/B, parainfluenza, anticuerpos contra Borrelia burgdoferi, rickettsia conori, rickettsia typhi, Chlamydia trachomatis, Leishmania infantum fueron negativos, así como la serología de Vidal-Wright. El cultivo de sangre, faringe, orina, heces y examen parasitológico de heces no revelaron infección. Los anticuerpos antinucleares y las hormonas tiroideas fueron normales. El examen patológico de los ganglios linfáticos axilares derechos no reveló malignidad. El número de células T maduras y células dendríticas (positivas para la proteína S-100 y CD 68) aumentó; por el contrario, las áreas dependientes de células B (positivas para CD 20) eran escasas y confinadas a la corteza, y había algunos eosinófilos. Cabe destacar que había células espumosas e hidropicas, como se observa en la linfadenopatía inducida por material inerte como el silicio. El examen de la médula ósea no fue notable, y el cultivo de sangre de la médula ósea fue negativo. Un examen computarizado mostró hepatomegalia y ningún otro signo patológico. El día 2 después del ingreso en el hospital, debido al deterioro del estado general del paciente, se inició un tratamiento empírico con betametasona 8 mg i.v. y aciclovir 250 mg i.v. cada 8 horas durante 8 días, junto con infusiones de plasma fresco congelado, soluciones fisiológicas e inhibidores de la bomba de protones. Este tratamiento produjo una leve mejora de los síntomas. Después de 5 días de tratamiento, se redujeron los esteroides de 8 mg a 3 mg i.v. en una semana. Esto se asoció a una recaída de la fiebre y un aumento de los niveles de aminotransferasa y eosinófilos. El diagnóstico diferencial incluyó enfermedades linfoproliferativas, enfermedades autoinmunes/vasculitis, enfermedades infecciosas y reacciones alérgicas a medicamentos. En el día 11 después del ingreso en el hospital, realizamos un análisis de IgG e IgM anti-virus herpes humano 6 que dio positivo y un análisis de ADN del virus herpes humano 6 (HHV-6) (PCR en tiempo real) en sangre que dio positivo (8590 cp/mL). Sospechamos que se trataba de una enfermedad única que incluía todas estas enfermedades, a saber, el síndrome de hipersensibilidad inducida por fármacos (DIHS), también denominado síndrome de reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), síndrome de hipersensibilidad anticonvulsiva (AHS) o pseudolinfoma inducido por fármacos. Basándonos en los criterios de diagnóstico (ver abajo), hicimos un diagnóstico de DIHS y recetamos prednisona 50 mg/día. Catorce días después del ingreso en el hospital, la fiebre había remitido y se produjo una mejora de los parámetros clínicos y de laboratorio. La reducción de los esteroides fue muy lenta (5% cada 2 semanas). La viremia por HHV-6 se volvió negativa después de 50 días de tratamiento con prednisona. En la actualidad, 18 meses después de la hospitalización, todos los parámetros son normales y el estado general del paciente es bueno. Los elementos necesarios para DIHS son: (1) el fármaco; (2) el virus; y (3) su interacción con el sistema inmunitario. Entre los fármacos asociados con DIHS se incluyen varios antiepilépticos (ver arriba). No obstante, se ha informado de sensibilidad cruzada entre agentes antidepresivos antiepilépticos y tricíclicos [] o entre diferentes anticonvulsivos aromáticos [] en el marco de DIHS. Se ha correlacionado una predisposición genética con DIHS. Los anticonvulsivos aromáticos (fenitoína, fenobarbital y carbamazepina) son metabolizados parcialmente por el sistema del citocromo P-450 a epóxido aromático reactivo. Los pacientes con DIHS tienen un defecto de este sistema de desintoxicación, lo que sugiere que un metabolito reactivo o un alto nivel de los fármacos desempeñan un papel en el desencadenamiento de la respuesta inmunitaria [,]. Los familiares de los pacientes con DIHS tienen este defecto de desintoxicación, y por lo tanto pueden estar en mayor riesgo de DIHS. Se cree que la desintoxicación anormal de la fenitoína es heredada de forma autosómica co-dominante [,] El DIHS se ha asociado con la infección por HHV-6 []. El síndrome también se ha asociado con la reactivación de otros miembros de la familia de los herpesvirus [], el herpesvirus humano 7 (HHV-7) [], el EBV [] y el CMV []. Los herpesvirus pueden reactivarse en el DIHS en un orden secuencial, como ocurre en la enfermedad del injerto contra el huésped [,]. ¿Cómo se adquiere el HHV-6? El HHV-6 infecta a casi todos los humanos antes de los dos años de edad. La mayoría de las infecciones se producen a través del intercambio de saliva infectada durante los primeros años de vida, aunque también puede ocurrir la transmisión perinatal. Recientemente se ha demostrado que el ADN del HHV-6 puede integrarse en el ADN del huésped, y se cree que el HHV-6 integrado en el ADN es el modo principal de infección congénita. Esto también se ha demostrado en el marco de la DIHS. Está bien establecido que las infecciones virales y la alergia a los medicamentos son las características definitorias de la DIHS; sin embargo, ¿cuál es la causa y cuál es el efecto? El desencadenante podría ser una reacción alérgica al medicamento causante que estimula las células T []. La estimulación de las células T conduce a la reactivación del genoma viral del herpesvirus que se encuentra en las células T. Esto explicaría la cascada de reactivación del herpesvirus en la DIHS [,] Alternativamente, la DIHS podría desencadenarse por la reactivación del herpesvirus, que es clínicamente silenciosa. Las células T estimuladas por el virus pueden reaccionar de forma cruzada con el medicamento, lo que conduce a la expansión de las células T específicas. Posteriormente, el HHV-6 puede reactivar virus heterólogos, como se ha demostrado in vitro [] La relación temporal entre el inicio de la terapia y el inicio de la DIHS (de 3 semanas a 3 meses) sugiere que el virus no desempeña un papel principal en el síndrome. Por lo tanto, favorecemos una patogénesis de reacción alérgica primaria. Inmunológicamente, los pacientes con DIHS tienen niveles disminuidos de IgG, IgA e IgM totales y linfocitos B al inicio de la enfermedad [,], mientras que hay una expansión de linfocitos T de memoria que reaccionan de forma cruzada con el fármaco y el virus. Cabe destacar que la prueba de transformación de linfocitos, que se utiliza para diagnosticar respuestas de linfocitos T específicas de fármacos en el ámbito clínico, es negativa en la primera semana después del inicio de la DIHS y sigue siendo negativa en el 90 % de los pacientes 2 semanas después del inicio de la enfermedad [] La prueba se vuelve positiva 5-7 semanas después del inicio de la enfermedad. Estos resultados podrían deberse a la expansión de linfocitos T reguladores (que suprimen la proliferación de linfocitos T de memoria) en las fases iniciales de la enfermedad y su posterior disminución a través de la apoptosis [] Varias citoquinas aumentan durante la DIHS. En particular, los niveles de TNF-alfa e IL-6, que son citoquinas inflamatorias típicas, están elevados en la DIHS antes de la infección por HHV-6 [] Resulta interesante destacar que los niveles de IL-6 se vuelven indetectables durante la infección viral y aumentan de nuevo después de la infección en la mayoría de los pacientes [] El primer síntoma de la DIHS es la fiebre, que suele ser alta (38-40°C) y va seguida de máculas eritematosas, con prurito y parches (con frecuencia con acentuación folicular) que pueden confluir. La erupción comienza en la cara, el tronco superior y las extremidades superiores. En algunos casos, especialmente cuando no se interrumpe el fármaco causante, se produce una dermatitis exfoliativa grave. A menudo está presente una linfadenopatía (limitada a los ganglios cervicales o generalizada). La afectación hepática es común: la hepatomegalia y la esplenomegalia se encuentran a menudo en el examen clínico. Se ha informado con frecuencia de una hinchazón bilateral de las glándulas salivales con xerostomia. Una característica típica de la DIHS es un empeoramiento paradójico de los síntomas tras la retirada del fármaco causante []. Los datos de laboratorio son útiles para diagnosticar la DIHS: la leucocitosis con eosinofilia y el aumento atípico del recuento de linfocitos son hallazgos comunes. Tanto las células CD4 como CD8 aumentan en los pacientes con DIHS. De forma similar, los niveles de ALT aumentan en la mayoría de los pacientes, y la hepatitis es a menudo anictérica. La afectación renal es menos común. Incluye la nefritis tubulointersticial y la angitis necrotizante granulomatosa []. Los niveles de IgG, IgA e IgM en el suero disminuyen con frecuencia. Otra característica importante de laboratorio es la presencia de ADN de HHV-6 (por PCR) e IgM contra HHV-6 en el suero. La tasa de mortalidad de la DIHS es del 20% [] y se relaciona con la edad avanzada, la afectación renal, la hepatitis con ictericia y la reactivación del CMV. En contraste, la reactivación del EBV se relaciona con una forma más leve de la enfermedad. Sin embargo, en estos últimos casos, hay una mayor tasa de desarrollo de enfermedades autoinmunes, como la diabetes mellitus tipo 1 [] y el hipotiroidismo autoinmune []. Estas enfermedades autoinmunes pueden ocurrir incluso varios años después de la resolución de la DIHS. Las complicaciones son raras; incluyen la encefalitis límbica, las enfermedades tiroideas, la insuficiencia renal, el síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética [], la ruptura del bazo [], la colitis eosinofílica [], la esofagitis eosinofílica [] y la miocarditis []. Un informe reciente describió un caso de enterocolitis letal asociada con la reactivación del CMV en el contexto de la DIHS []. Aunque los síntomas individuales de la DIHS no son específicos y pueden sugerir otra enfermedad (por ejemplo, enfermedad linfoproliferativa, conectivitis, etc.), su combinación asociada con la infección por HHV-6 y el uso concomitante de un fármaco puede indicar el diagnóstico. Un grupo japonés ha elaborado una lista de criterios para el diagnóstico de la DIHS [,] que incluye: 1. Erupción maculo-papular que se desarrolla >3 semanas después de iniciar la terapia con un número limitado de fármacos; 2. Síntomas clínicos prolongados después de interrumpir el fármaco causante; 3. Fiebre (>38°C); 4. Hepatitis (ALT >100 U/L) o afectación renal; 5. Anomalías de los leucocitos (a. Leucocitosis (>11 × 109/L), b. Leucocitosis atípica (>5%), c. Eosinofilia (1.5 × 109/L)); 6. Linfadenopatía; 7. Reactivación del HHV-6. La presencia de 7 criterios es indicativa de DIHS típica. La presencia de 5 criterios es indicativa de DIHS atípica [,] La reactivación del HHV-6 u otros herpesvirus puede evaluarse mediante PCR o IgM específica. Sin embargo, dado que las infecciones por herpesvirus asociadas con DIHS representan probablemente reactivaciones de latencia, la mayoría de los pacientes probablemente expresaría IgM específica en un período de tiempo relativamente corto (ya que la respuesta secundaria de células T auxiliares se activa con mayor rapidez, lo que impulsa una conversión de isotipo más rápida para los linfocitos B naífs circulantes recién surgidos). Además, cabe destacar que en el transcurso de DIHS se produce una disminución dramática en la producción de inmunoglobulina []. Por lo tanto, la PCR parece ser un marcador más fiable para la actividad actual del herpesvirus que la IgM específica. El DIHS se trata con corticosteroides orales (1-1,5 mg/kg de peso corporal/día). Cabe destacar que la reducción rápida de corticosteroides se asocia con la reactivación del síndrome [] como ocurrió en nuestro paciente. La IgG intravenosa y el intercambio de plasma han tenido éxito en casos en los que la enfermedad no retrocedió con corticosteroides []. La IgG intravenosa puede actuar formando complejos inmunes que bloquean los receptores Fc de IgG, neutralizando los autoanticuerpos y controlando la infección por virus. En algunos informes de casos, se utilizó con éxito la N-acetilcisteína junto con inmunoglobulina [].