El paciente era un niño de 8 años que presentó una ptosis unilateral gradualmente progresiva a los 6 años, que se convirtió en bilateral a los 8 años y 4 meses. El paciente era un niño de 8 años con ptosis bilateral. A fines de diciembre de 2017, el paciente desarrolló una fiebre de origen desconocido, con una temperatura corporal de hasta 38.5 °C. Se recuperó después de recibir antipiréticos orales. Una semana después de la fiebre, el paciente sufrió un ataque de discinesia y siguió inclinando la cabeza hacia la izquierda (discinesia cervical), un fenómeno que estuvo acompañado por trastornos del movimiento ocular. El paciente fue el primer hijo de padres no consanguíneos y no hay otros miembros de la familia afectados. Aunque tenía un «historial de cardiopatía congénita», el examen de ultrasonido Doppler color cardíaco posterior reveló resultados normales. El paciente no tuvo retrasos en los hitos del desarrollo. El examen físico reveló que tenía ptosis bilateral de párpado superior (50 % de pupilas cubiertas). Además, tenía abducción limitada en el ojo derecho, distonía cervical y fuerza muscular ligeramente reducida (grado 5-) en las extremidades inferiores bilaterales, mientras que sus reflejos de rodilla bilaterales habían desaparecido. También presentaba criptorquidia derecha y un pene pequeño. No podía ponerse en cuclillas ni saltar con un pie. Los análisis de sangre arrojaron resultados sin novedad. En particular, tenía un nivel de anticuerpos del receptor de acetilcolina en sangre de 0,82 nmol/L, mientras que los análisis de IgG para anticuerpos anti-MuSK, anti-Titin y proteína 4 relacionada con el receptor de lipoproteína de baja densidad humana fueron negativos. La resonancia magnética del cerebro reveló señales difusas en el occipital, corteza parietal y ganglios basales. Su ptosis derecha mejoró, aunque no desapareció después del tratamiento con prednisona, neostigmina y omeprazol de enero de 2018 a octubre de 2019. Su caída del párpado reapareció en marzo de 2020 y progresó a bilateral. En agosto de 2019, fue hospitalizado debido a un dolor de cabeza recurrente y no respondió al manitol y la carbamazepina. El paciente estaba actualmente en el primer grado de la escuela primaria con calificaciones medias. Se prepararon bibliotecas de exomas completos utilizando el panel de investigación de exomas xGen v1.0 (IDT, Iowa, Estados Unidos) y se secuenciaron en la plataforma Novaseq 6000 (Illumina, San Diego, CA, Estados Unidos). Los datos sin procesar se limpiaron utilizando el paquete de software fastp. Posteriormente, se realizaron las lecturas de extremos emparejados utilizando el alineador Burrows-Wheeler con el genoma de referencia Ensemble GRCh37/hg19. Se realizaron llamadas de indeles sinónimos y cortos utilizando el paquete de software GATK seguido de la anotación ANNOVAR. La predicción se realizó utilizando los paquetes de software Provean, Sift, Polypen2_hdiv, Polypen2_hvar, Mutationtaster, M-Cap y Revel. La patogenicidad de todas las variantes se interpretó de acuerdo con las directrices del Colegio Americano de Genética y Genómica Médica. Llevamos a cabo la secuenciación de CNV[] en el paciente, un método de detección de CNV basado en la secuenciación de alto rendimiento. En resumen, primero se cortó el ADN genómico en fragmentos de 200-300 pb mediante sonicación, luego se sometió a un control de calidad mediante electroforesis. Los extremos de los fragmentos de ADN se unieron utilizando un sistema de enzimas de reparación de ADN para generar extremos romos, luego se añadió un nucleótido de adenina al extremo 3' para formar una cola de A sobresaliente. Posteriormente, el genoma se amplificó mediante PCR mediada por ligación durante 4-6 ciclos. Utilizamos la misma plataforma de secuenciación y los mismos protocolos de limpieza de datos para detectar CNV de 100 kB o más, utilizando los paquetes de software desarrollados independientemente por Chigene. Después de eso, utilizamos Decipher, ClinVar, OMIM, DGV y ClinGen para la anotación. Se recolectaron al menos 2 ml de sangre periférica del paciente y se extrajo ADN mitocondrial utilizando el kit de extracción de ADN mitocondrial. Se amplificó y purificó ADN mitocondrial de longitud completa mediante PCR, utilizando ADN polimerasa de alta fidelidad y se visualizó mediante electroforesis en gel de agarosa. Se realizó secuenciación de 150 pb de extremos emparejados en el sistema de secuenciación Novaseq6000. Los datos secuenciados se alinearon con la secuencia de referencia de NC_012920 (ADN circular de 16569 pb del genoma mitocondrial completo humano) utilizando el software Burrows-Wheeler Aligner. Las variantes se mapearon en la base de datos MITOMAP, mientras que la patogenicidad se realizó de acuerdo con el MITOtip. Los resultados de la secuenciación del exoma completo no revelaron variantes sospechosas de causar enfermedades. A continuación, empleamos el método de análisis CNV (desarrollado por Chigene) en los datos de secuenciación del exoma completo y descubrimos dos deleciones en la región vecina de Chr16:15,125,591-16326688 (aproximadamente 1,20 Mb) y 9857005-14989502 (aproximadamente 5,13 Mb). Los datos de secuenciación CNV revelaron una deleción heterozigótica de novo de chr16:9699585-16928372 (aproximadamente 7,23 Mb). A continuación, comparamos esta región y el fenotipo del sistema nervioso central con los pacientes de Decipher documentados previamente. Los genes relacionados con los trastornos OMIM se enumeran en la Tabla. La secuenciación del ADN mitocondrial reveló resultados negativos.